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我所創(chuàng)新三期(2006至2008年)系列進展五:劉吉開創(chuàng)新組

文章來源:計財處  |  發(fā)布時間:2009-04-07  |  作者:  |  瀏覽次數(shù):  |  【打印】 【關閉

 

該創(chuàng)新組三年來,在國家重大項目(973、國家自然科學基金重點等)和院省重大項目(院西部行動計劃、院重要方向性、省重點)爭取方面取得重大突破。在成果(獲得2007年云南省自然科學一等獎)、人才培養(yǎng)、國際合作(諾華合作、玫林凱合作)、企業(yè)合作(西力公司)、論文(共發(fā)表SCI論文40篇)和專利(共申請專利3項)等方面取得突出性成績。在研究方向上得到了進一步的凝練和聚焦。其研究成果入選國家基金委優(yōu)秀成果(《國家自然科學基金資助項目優(yōu)秀成果選編》(四)科學出版社,2006年)。圓滿地完成了創(chuàng)新研究任務和研究內(nèi)容,完全達到了預定的研究目標。發(fā)現(xiàn)了1個先導化合物。2個候選藥物分子正在進一步評價之中。

主要進展如下:

1、從高等真菌韌革菌發(fā)酵液中分離鑒定出一種結構新穎并具有很強胰脂肪酶抑制活性的天然活性物質韌革菌素(vibralactone)。目前,肥胖癥已經(jīng)成為世界性問題,無論是發(fā)達國家還是發(fā)展中國家發(fā)病率均呈快速上升趨勢。全球有超過 2.5億成年人患肥胖癥,另外至少5億人超重。超重帶來一系列健康問題如心血管疾病、高血壓、糖尿病等。脂代謝通常維持著人體內(nèi)脂的合成和降解的平衡。此平衡一旦被打破即引起肥胖癥。脂代謝調(diào)節(jié)劑可用來控制這些紊亂。國際大制藥公司Aventis-Sanofi曾申請了一個專利保護其發(fā)現(xiàn)的減肥化合物percyquinnin。通過研究發(fā)現(xiàn),該公司所聲明保護的化合物實際上和該創(chuàng)新組發(fā)現(xiàn)的化合物是同一物質,但Aventis-Sanofi結構鑒定有誤,保護了一個化學結構錯誤的化合物。韌革菌發(fā)酵液每升可產(chǎn)生有效成分100 mg,是一具有良好市場前景和研究發(fā)展?jié)摿Φ臏p肥候選新藥分子。在申請了專利后,在美國化學會刊物Organic Letters上發(fā)表了其研究結果。

由于結構上的特異和新穎性以及顯示的生物活性,引起國際同行的關注。美國著名藥物化學和有機化學家B B Snider教授對此化合物進行了全合成,并指出這是一個新的藥物先導化合物。

2、從點柄粘蓋牛肝菌分離的Flazin 被首次發(fā)現(xiàn)具有抗HIV 活性,以此化合物為模板,進行了全合成、結構修飾和改造。完成了Flazin的全合成,通過六步反應,得到目標產(chǎn)物Flazin,總收率達70%,積累了大量原料;合成了150多個衍生物,經(jīng)過篩選發(fā)現(xiàn)一化合物的活性大幅度提高,選擇指數(shù)從Flazin12.1提高到312.2。該化合物及其通式已申請專利保護。該項目已列入云南省艾滋病治療藥物重大專項和院西部行動計劃支持項目,作為候選藥物分子正在進行評價。研究結果發(fā)表于BBRC、Chem & Biodivers。

3、從高等真菌炭球菌發(fā)酵液中分離得到并鑒定了一個具有新穎結構骨架的新化學成分,命名為炭球菌素(concentricolide)。研究發(fā)現(xiàn):炭球菌素具有抗艾滋病病毒活性。炭球菌素對艾滋病病毒(HIV-1)與細胞融合具有顯著的阻斷作用,同時對艾滋病病毒致細胞病變具有顯著的抑制作用。炭球菌素可通過炭球菌菌種發(fā)酵大量獲得。炭球菌素的細胞毒性低,具有顯著抗艾滋病病毒的活性,選擇指數(shù)222,作用靶點是阻斷艾滋病病毒與細胞融合,即阻斷艾滋病病毒進入人體細胞。作為作用于病毒與細胞結合和融合靶點的天然小分子化合物,炭球菌素具有十分重要的意義。該項目已獲得云南省艾滋病治療藥物重大專項和中科院方向性項目支持,作為候選藥物分子正在進行評價。對炭球菌素(及其通式)已申請國際專利保護,并已獲得中國專利授權。研究結果發(fā)表于Helv Chim Acta 。

4、地花菌中作用于腫瘤信號傳導活性物質grifolin的研究:從高等真菌地花菌中分離提取的天然活性化合物grifolin具有抑制多種腫瘤細胞系生長的能力, grifolin明顯下調(diào)MAPK 信號轉導通路的MEKK3、MEK1 MEK5 激酶基因,進一步明確了grifolin 靶向MAPK 信號轉導通路中的ERK1/2 ERK5 通路的作用,能通過干預G0/G1 期相關分子,阻滯細胞周期于G0/G1;通過細胞凋亡的線粒體通路和死亡受體通路,誘導Caspase 的激活,干預細胞凋亡調(diào)控分子Bcl-2Bax Survivin,誘導明顯的細胞凋亡發(fā)生。研究結果發(fā)表于Cancer LettFEBS Lett。

5、地花菌中免疫抑制活性物質Albaconol的研究:從高等真菌地花菌中分離提取的天然活性化合物albaconol具有免疫抑制活性。結果結果發(fā)表于International Immunopharmacology 、Celluar & Molecular Immunology。


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