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Wnt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路是一類在生物體進(jìn)化過程中高度保守的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，調(diào)節(jié)控制著眾多生命活動過程。過去10多年的研究發(fā)現(xiàn)，小分子化合物可以激活或抑制Wnt信號通路，對治療腫瘤、骨損傷、干細(xì)胞機(jī)體再生、神經(jīng)退化和糖尿病等疾病具有重要意義。

近日，中國科學(xué)院昆明植物研究所郝小江研究組與中科院上海生科院生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所李林研究組合作，在石蒜堿衍生物作為Wnt信號通路激活劑及其分子機(jī)理研究領(lǐng)域取得重要研究進(jìn)展。

在該項研究工作中，李林實驗室的博士研究生汪勝等人通過哺乳動物細(xì)胞報告基因篩選系統(tǒng)，從郝小江實驗室博士研究生尹俊林、陳鐸之合成的石蒜堿衍生物庫中發(fā)現(xiàn)了全新的Wnt/β-catenin信號通路協(xié)同激活劑：4-ethyl-5-methyl-5,6-dihydro-[1,3]dioxolo[4,5-j]phenanthridine (HLY78)。 HLY78通過作用于Axin的DIX域，增強(qiáng)了Axin和LRP6的協(xié)同作用，從而促進(jìn)LRP6磷酸化和Wnt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。該研究還發(fā)現(xiàn)了Axin與HLY78相互耦合的關(guān)鍵殘基，表明HLY78可以降低Axin的自抑性。此外，HLY78與Wnt的協(xié)同作用，影響斑馬魚胚胎的發(fā)育，增強(qiáng)了的保守造血干細(xì)胞（HSC）標(biāo)記物，RUNX1和CMYB在斑馬魚胚胎中的表達(dá)。該項研究不僅提供了特定小分子對Wnt/β-catenin信號通路調(diào)節(jié)新的見解，同時在保守造血干細(xì)胞等疾病治療中具有潛在的應(yīng)用前景。研究還對HLY78及其衍生物的構(gòu)效關(guān)系進(jìn)行了研究，闡明了該類化合物的有效基團(tuán)和增效基團(tuán)。該項研究得到健康所潘巍峻研究組和生化與細(xì)胞所曾嶸研究組的幫助和參與。

研究論文“Small-molecule modulation of Wnt signaling via modulating the Axin-LRP5/6 interaction”以雙方共同第一作者和共同通訊作者發(fā)表于國際著名期刊Nature Chemical Biology 上(Nature Chemical Biology, 2013, 9, 579-585, doi:10.1038/nchembio.1309)。

本研究得到國家自然科學(xué)基金重點項目的資助和該所儀器分析測試中心的技術(shù)支持。

全文鏈接:http://www.nature.com/nchembio/journal/vaop/ncurrent/abs/nchembio.1309.html#affil-auth

Wnt信號通路激活劑HLY78