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　　血栓栓塞性疾病是全球人口死亡與致殘的首位原因。抗血栓藥物具有重要的臨床應(yīng)用價值和市場價值。臨床抗凝藥的共性缺陷是存在嚴重出血危險。經(jīng)典藥物肝素和VitK拮抗劑具有強效抗血栓活性，但存在嚴重出血危險及藥代動力學(xué)缺陷。數(shù)十年來，低分子肝素、合成戊糖、水蛭素類制劑以及小分子合成藥利伐沙班、達比加群等在改善藥代動力學(xué)特征以及實現(xiàn)口服給藥方面取得了令人矚目的成就。然而，這些藥物均作用于“凝血瀑布”的“共同凝血途徑”(抑制凝血因子IIa和/或Xa)，難以避免對生理性止血功能的影響，因此在降低嚴重出血危險方面尚未取得突破性進展。由于內(nèi)源性凝血途徑與病理性血栓形成密切相關(guān)而非止血功能所必須，選擇性內(nèi)源性凝血因子抑制劑已成為新型抗凝藥物理論及應(yīng)用研究的熱點。 

　　天然來源的fucosylated glycosaminoglycan(FG)具有非選擇性的內(nèi)源性Tenase抑制活性，由于復(fù)雜多糖的化學(xué)研究存在技術(shù)上的困難，30多年來其確切結(jié)構(gòu)尚存疑問；此外因具有F.XII與血小板激活活性，天然FG的實際應(yīng)用價值有限。中國科學(xué)院昆明植物研究所趙金華研究組自2010年以來對FG類化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)及其抑制Tenase的構(gòu)效關(guān)系進行了較系統(tǒng)的研究。該研究組在糖苷鍵選擇性的FG解聚方法(Gao N, Lu F et al. Carbohydr Polym, 2015, 127, 427–437; Zhao LY, Lai SS et al. Carbohydr Polym, 2013, 98, 1514–1523)、化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾(Gao N, Wu MY et al. Mar Drugs, 2012, 10, 1647–1661; Lian W, Wu MY et al. Biochimica et Biophysica Acta 2013, 1830, 4681–4691)以及構(gòu)效關(guān)系(Wu MY, Wen DD et al. Eur J Med Chem, 2015, 92, 257–269)研究方面均已取得積極進展，相關(guān)研究成果多已發(fā)表于本領(lǐng)域主流期刊上。 

　　昆明植物所趙金華、秦紅波、劉吉開課題組的研究人員趙龍巖、吳明一等，采用糖苷鍵選擇性解聚以及寡糖純化技術(shù)制備了一系列來源于天然FG的寡糖化合物，并首次通過純化寡糖化合物的結(jié)構(gòu)解析闡明了復(fù)雜FG的確切化學(xué)結(jié)構(gòu)(側(cè)鏈Fuc取代基的存在方式及其主鏈連接方式)；通過構(gòu)效關(guān)系比較研究，首次報道了強效抑制內(nèi)源性Tenase系列純化寡糖化合物以及最小寡糖片段--FG九糖(化合物5)。選擇性Tenase抑制劑的發(fā)現(xiàn)不僅有利于進一步闡明生理性止血與病理性血栓形成的機制差異，而且具有重要的新藥研發(fā)價值。實驗動物研究顯示，所述FG九糖具有類似依諾肝素(LMWH)的抗血栓活性，在等效抗血栓劑量的高倍給藥劑量下，依諾肝素可顯著增加大鼠出血量，而FG九糖則對出血傾向無顯著影響，由此顯示出重要的潛在應(yīng)用價值。 

　　目前，趙金華研究組在基于天然FG的低出血傾向抗血栓藥物研發(fā)方面也已取得積極進展，其1.1類新藥LFG研發(fā)項目已基本完成臨床前藥學(xué)和藥效藥理學(xué)研究，毒理及藥代動力學(xué)研究正在進行中。該新藥項目已申請一系列國內(nèi)及國際(PCT)發(fā)明專利保護(趙金華等, CN 201310127447, CN 201310099800 & CN 201410007855; Zhao JH, et al. WO 2014153995A1 & WO 2014166282A1)，并準備與相關(guān)制藥企業(yè)進行進一步的合作研發(fā)。 

　　該成果以“Discovery of an intrinsic tenase complex inhibitor: pure nonasaccharide from fucosylated glycosaminoglycan”在線發(fā)表于國際權(quán)威雜志《美國科學(xué)院院刊》(Proc. Natl. Acad. Sci. USA)。http://www.pnas.org/content/early/2015/06/17/1504229112.full.pdf。

　　圖1. 原型FG確切結(jié)構(gòu)的闡明及選擇性內(nèi)源性因子X酶抑制劑的發(fā)現(xiàn) 

　　原型FG確切結(jié)構(gòu)存在疑問①，其疑問通過糖苷鍵(GalNAc β1→)選擇性解聚②所得純化寡糖的結(jié)構(gòu)解析③而得到闡明④；天然FG存在廣泛藥理學(xué)活性(如AT依賴的IIa抑制活性、血小板和FXII激活活性以及Tenase抑制活性)⑤，純化寡糖(9-18糖)則選擇性抑制內(nèi)源性Tenase⑥ 

　　圖2. 原型FG和純化九糖(化合物5)對凝血因子(A,B)及血小板(C)活性的影響 

　　圖3. 純化九糖(化合物5)對下腔靜脈血栓形成(A)及出血傾向(B)的影響