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　　生物堿是存在于自然界有機(jī)體中的一類含有負(fù)氧化態(tài)氮原子的環(huán)狀化合物，其數(shù)量眾多，結(jié)構(gòu)復(fù)雜，大多具有廣泛的生物活性，由其開(kāi)發(fā)的藥物約占全部植物藥的40%以上。有關(guān)生物堿的研究是目前天然藥物化學(xué)領(lǐng)域的重點(diǎn)和熱點(diǎn)。吡啶生物堿作為生物堿的一類，其中的吡啶環(huán)是其發(fā)揮藥效活性的關(guān)鍵基團(tuán)。前人的研究表明大部分吡啶生物堿類天然產(chǎn)物中吡啶環(huán)的氮原子和碳原子來(lái)源于不同的氨基酸，但其詳細(xì)的生物合成環(huán)合機(jī)制卻并不十分清楚。

　　2016年年初，中國(guó)科學(xué)院昆明植物所黃勝雄研究組從植物內(nèi)生鏈霉菌中發(fā)現(xiàn)了具有心肌保護(hù)活性的新吡啶生物堿Rubrolone（羅博盧酮），并對(duì)其碳原子的來(lái)源進(jìn)行了初步的生物合成研究（Org. Lett., 2016, 18, 1254）。論文發(fā)表后，該分子被綜述雜志Natural Product Reports （2016, 33, 742）評(píng)選為熱點(diǎn)研究化合物（Hot off the Press）。近期，該研究組以該活性分子為研究對(duì)象，對(duì)其生物合成途徑進(jìn)行了詳細(xì)的解析，闡明了其型吡啶環(huán)生物合成新機(jī)制。

　　此次研究采用基因組測(cè)序，基因簇信息挖掘，異源表達(dá)，基因敲除和突變株代謝產(chǎn)物的分離鑒定等多學(xué)科交叉的手段，首次獲得了羅博盧酮的生物合成基因簇并合理推測(cè)了羅博盧酮大致的生物合成途徑（圖1a）。同時(shí)在糖合成基因功能缺失的突變株中發(fā)現(xiàn)了一個(gè)關(guān)鍵的中間體。隨后的[15N]-標(biāo)記鄰氨基苯甲酸體內(nèi)喂養(yǎng)實(shí)驗(yàn)確認(rèn)了羅博盧酮類化合物中吡啶環(huán)的來(lái)源，發(fā)現(xiàn)它們分別利用游離的氨和鄰氨基苯甲酸與關(guān)鍵中間體縮合形成相應(yīng)的吡啶環(huán)。最后又經(jīng)該關(guān)鍵中間體與游離的氨和鄰氨基苯甲酸在體外縮合反應(yīng)合成羅博盧酮骨架苷元的實(shí)驗(yàn)證實(shí)其中吡啶環(huán)的形成過(guò)程是非酶催化的。這一過(guò)程的實(shí)現(xiàn)需要中間產(chǎn)物水解形成具有1, 5-二羰基結(jié)構(gòu)單元的氨基受體化合物（圖1b）。而1, 5-二羰基結(jié)構(gòu)單元的發(fā)現(xiàn)可能代表自然界中一種廣泛存在的吡啶環(huán)形成機(jī)制（圖2）。該研究不僅為具有心肌保護(hù)活性的為羅博盧酮的進(jìn)一步的藥物研發(fā)提供了保障，而且為綜合運(yùn)用組合生物合成和合成生物學(xué)技術(shù)創(chuàng)制結(jié)構(gòu)多樣性的吡啶生物堿奠定了基礎(chǔ)，為吡啶生物堿類天然藥物的開(kāi)發(fā)和持續(xù)利用提供了一種新思路。

　　研究結(jié)果以長(zhǎng)文（Article）的形式在Nature Communications在線發(fā)表了題為 “Non-enzymatic pyridine ring formation in the biosynthesis of the rubrolone tropolone alkaloids” (http://www.nature.com/articles/ncomms13083) 的研究論文。

圖1：（a）羅博盧酮的生物合成基因簇；

（b）推測(cè)的羅博盧酮生物合成途徑及關(guān)鍵中間體介導(dǎo)的非酶催化的吡啶環(huán)形成

圖2：自然界中吡啶環(huán)的形成機(jī)制可能涉及1,5-二酮結(jié)構(gòu)單元的生物堿