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　　抑郁癥是一種常見的精神疾病，全球有超過3億人患有抑郁癥，而且遍布各個年齡層。根據(jù)WHO報告，預計到2020年，抑郁癥將成為繼心腦血管疾病之后導致人類死亡和致殘的第二大類疾病。目前臨床使用的抗抑郁藥物主要有選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRI）、5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRI）、三環(huán)類抗抑郁藥（TCA）和單胺氧化酶抑制劑（MAOI）。其中TCA和MAOI類藥物由于副作用大正逐漸退出市場。因此研究和開發(fā)新結(jié)構(gòu)類型和作用靶點的抗抑郁藥物具有重要意義。前期，中國科學院昆明植物研究所陳紀軍研究團隊利用本研究組建立的抗精神疾病細胞和整體動物研究平臺，對赤芍、柴胡、酸棗仁、合歡花、遠志等傳統(tǒng)中藥進行了研究，發(fā)現(xiàn)了系列活性化合物。近期，該研究團隊在發(fā)現(xiàn)作用于褪黑素受體的具有抗抑郁作用的新型小分子方面取得重要進展。 

　　褪黑素主要是由松果體產(chǎn)生的一種吲哚類激素，其分泌異常，或?qū)?yīng)受體的表達和活性改變，會引發(fā)一系列精神疾病如抑郁癥和睡眠障礙等。利用褪黑素受體（MT₁和MT₂）的體外篩選模型，從傳統(tǒng)中藥厚樸中發(fā)現(xiàn)厚樸酚對MT₁和MT₂受體均具有一定的激動作用。為了發(fā)現(xiàn)高活性的化合物，對厚樸酚進行結(jié)構(gòu)修飾與優(yōu)化，合成系列衍生物（圖1）。通過體外活性測定，表明厚樸酚葡萄糖苷（7c）活性最強，較厚樸酚對MT₁和MT₂受體的激動作用增強2.5-7.5倍，EC₅₀分別為0.40和0.38 mM。體內(nèi)藥效評價結(jié)果表明化合物7c能夠顯著縮短小鼠強迫游泳和懸尾實驗中的小鼠不動時間，具有潛在抗抑郁作用（圖2）。腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)檢測結(jié)果顯示化合物7c可以顯著升高腦內(nèi)不同區(qū)域的去甲腎上腺素水平和多巴胺受體的活性（圖3），而二者與抑郁癥密切相關(guān)。這些研究結(jié)果提示化合物7c可以通過影響小鼠腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)水平發(fā)揮潛在抗抑郁的作用。隨后對化合物7c進行了體內(nèi)代謝產(chǎn)物研究和初步的安全性評價，從其血漿，尿液和糞便中共檢測到25個代謝產(chǎn)物（圖4），急性毒性實驗表明該化合物的LD50 >2 g/kg，提示具有較好的安全性。綜上，化合物7c具有開發(fā)成新型抗抑郁藥物的潛在應(yīng)用前景。 

　　該研究結(jié)果楊通華為第一作者，陳紀軍為通訊作者以 “Synthesis and Biological Evaluation of Magnolol Derivatives as Melatonergic Receptor Agonists with Potential Use in Depression”為標題在學科領(lǐng)域頂尖刊物 European Journal of Medicinal Chemistry上發(fā)表（2018，156，pp 381-393）。申請了2項中國專利“厚樸酚-4-O-β-D-葡萄吡喃糖苷在制備治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病藥物中的應(yīng)用（CN108143741）”和“厚樸酚衍生物在制備治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病藥物中的應(yīng)用（申請?zhí)枺?/span>201810749655.7）”。本研究得到了特色研究所項目基金的支持。 

　　文章鏈接 

圖1 厚樸酚衍生物的合成和化合物7c的活性測定

圖2 化合物7c的體內(nèi)藥效評價 

圖3 化合物7c對腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)的影響

圖4 化合物7c的體內(nèi)代謝產(chǎn)物分析

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