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　　PI3K是一類脂質(zhì)激酶，參與調(diào)控多個(gè)重要的細(xì)胞生物學(xué)過(guò)程（細(xì)胞增殖、生長(zhǎng)、遷移與代謝等），PI3K/mTOR信號(hào)通路的異常激活與腫瘤的發(fā)生發(fā)展以及放化療抗性密切相關(guān)。腫瘤干細(xì)胞是導(dǎo)致腫瘤發(fā)生、復(fù)發(fā)以及轉(zhuǎn)移的根本原因，最新的研究表明PI3K/mTOR信號(hào)通路參與了腫瘤干細(xì)胞的調(diào)控，深入的調(diào)控機(jī)制研究以及靶向該信號(hào)通路的新穎抑制劑的發(fā)現(xiàn)對(duì)于腫瘤治療具有重要的意義。

　　中國(guó)科學(xué)院昆明植物研究所天然產(chǎn)物藥理學(xué)與新藥創(chuàng)制團(tuán)隊(duì)李艷研究組與云南大學(xué)張洪彬教授研究組合作，利用計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)和藥效團(tuán)雜合的方法，設(shè)計(jì)并合成了多個(gè)系列類天然產(chǎn)物化合物庫(kù)，通過(guò)激酶活性和體外抗腫瘤活性篩選，發(fā)現(xiàn)了系列新穎呋喃咪唑鹽類PI3K抑制劑，其中代表化合物B591 能夠顯著抑制PI3K四個(gè)亞型的激酶活性，并克服由于mTORC1抑制導(dǎo)致的Akt及ERK的反饋激活，表現(xiàn)出潛在的抗腫瘤臨床應(yīng)用價(jià)值。與普通腫瘤細(xì)胞相比，B591更加顯著地抑制腫瘤干細(xì)胞的自我更新。通過(guò)靶向腫瘤干細(xì)胞，B591能夠有效抑制乳腺癌細(xì)胞在小鼠體內(nèi)的肺部轉(zhuǎn)移，并且能夠顯著抑制化療藥物紫杉醇治療后乳腺癌的復(fù)發(fā)。研究為PI3K激酶抑制劑作為靶向腫瘤干細(xì)胞的抗腫瘤藥物研發(fā)奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。 

　　該項(xiàng)研究成果以“B591, a novel specific pan-PI3K inhibitor, preferentially targets cancer stem cells”為題發(fā)表于國(guó)際著名腫瘤學(xué)期刊《Oncogene》。該研究得到了國(guó)家自然科學(xué)基金（U1402227，21662043），教育部長(zhǎng)江學(xué)者與創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)發(fā)展計(jì)劃（IRT17R94）等項(xiàng)目的支持。 

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　　圖1. B591是一個(gè)ATP競(jìng)爭(zhēng)型PI3K激酶抑制劑 

　　圖2. B591顯著抑制乳腺癌干細(xì)胞及其在動(dòng)物體內(nèi)的成瘤能力