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科研進(jìn)展
昆明植物所在香茶菜屬植物內(nèi)生真菌新穎活性次生代謝產(chǎn)物研究中取得新進(jìn)展 文章來源:植物化學(xué)與西部植物資源持續(xù)利用國家重點實驗室 | 發(fā)布時間：2019-02-19 | 作者:唐健維 | 瀏覽次數(shù)： | 【打印】 【關(guān)閉】 植物內(nèi)生真菌（Endophytic fungi）是指在其生活史的一定階段或全部階段生活于健康植物的各種組織和器官內(nèi)部而不引起被感染宿主植物出現(xiàn)明顯病變的真菌。內(nèi)生菌在與宿主長期的協(xié)同進(jìn)化過程中建立了豐富的以次生代謝產(chǎn)物為載體的化學(xué)溝通機(jī)制，這種溝通機(jī)制的存在從而導(dǎo)致了內(nèi)生真菌本身物種的多樣性，進(jìn)而導(dǎo)致其次生代謝產(chǎn)物結(jié)構(gòu)與生物功能的多樣性。因此，近年來，內(nèi)生真菌作為結(jié)構(gòu)新穎活性分子的重要來源備受研究者們的關(guān)注。 中國科學(xué)院昆明植物研究所重要類群植物化學(xué)及功能研究團(tuán)隊普諾·白瑪?shù)ぴ鲅芯拷M長期以來著重關(guān)注于“一科一屬”，即“五味子科和香茶菜屬”植物次生代謝產(chǎn)物的系統(tǒng)性研究，作為拓展性的研究內(nèi)容，研究組近期通過使用多級篩選策略，即LC-UV、LC-MS/MS、以及Global Natural Products Social Molecular Networking（GNPS）數(shù)據(jù)分析平臺構(gòu)建分子網(wǎng)絡(luò)（Molecular networking）對香茶菜屬植物內(nèi)生真菌進(jìn)行了大量的篩選，并對篩選后的重點菌株開展了新穎次生代謝產(chǎn)物的深度挖掘，近期的代表性研究成果如下： 1.具有Wnt信號通路抑制活性新穎雜二萜的發(fā)現(xiàn)： 從疏花毛萼香茶菜（Isodon eriocalyx var. laxiflora）一株內(nèi)生青霉菌Penicillium sp. sh18中的分子網(wǎng)絡(luò)中檢測到了雜萜類化合物Andrastin A（圖-1），其最早是由2015年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎獲得者大村智（Satoshi ōmura）教授從一株青霉菌（Penicillium sp. FO-3929）中所發(fā)現(xiàn)，且其具有顯著抑制法尼基轉(zhuǎn)移酶活性（Farnesyltransferase Inhibitors）（The Journal of Antibiotics, 1996, 49, 414-417）。為了獲得該類雜萜的類似物，研究組對Penicillium sp. sh18進(jìn)行了大量發(fā)酵，并從其大米發(fā)酵物中發(fā)現(xiàn)了兩類結(jié)構(gòu)新穎的雜萜，分別為雜萜-呋喃酮雜聚型Isopenicins A 和B及雜萜-聚酮雜聚型Isopenicin C（圖-1）。其中Isopenicin A利用X-單晶衍射分析確定了其結(jié)構(gòu)及絕對構(gòu)型，Isopenicins B 和C則通過量子化學(xué)計算NMR數(shù)據(jù)結(jié)合ANN-PRA（artificial neural networks pattern recognition analysis）分析及量子化學(xué)計算電子圓二色譜（ECD）確定了其結(jié)構(gòu)及絕對構(gòu)型。此外，本研究工作還與昆明植物所李艷研究組合作，針對Wnt信號通路開展其活性研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)Isopenicin A是一個新穎的Wnt信號通路抑制劑，并能選擇性地通過抑制Wnt信號通路從而顯著抑制結(jié)腸癌細(xì)胞的生長（圖-2）。 以上研究成果以“Isopenicins A–C: Two Types of Antitumor Meroterpenoids from the Plant Endophytic Fungus Penicillium sp. sh18”為題發(fā)表在Organic Letters（2019, 21, 771-775.）。唐健維博士生和孔令梅博士為該文章的并列第一作者，普諾·白瑪?shù)ぴ鲅芯繂T和李艷研究員為該文章的共同通訊作者。
圖-1. Penicillium sp. sh18分子網(wǎng)絡(luò)及isopenicins A–C結(jié)構(gòu)式
圖-2. Isopenicin A抑制Wnt信號通路 2.利用OSMAC策略發(fā)現(xiàn)一對新穎的二苯并-α-吡喃酮對映異構(gòu)體 通過LC-UV篩選發(fā)現(xiàn)來自于黃花香茶菜（I. sculponeatus）中的一株內(nèi)生鏈格孢菌（Alternaria sp. hh930）具有較為豐富的次生代謝產(chǎn)物，隨后通過利用OSMAC（One strain-many compounds）研究策略優(yōu)化其發(fā)酵條件，從其大米培養(yǎng)基中發(fā)現(xiàn)了一對具有二環(huán)氧籠狀結(jié)構(gòu)的二苯并-α-吡喃酮對映異構(gòu)體，(+)-和(-)-alternarilactone A（圖-3）。該化合物的核心片段由于具有連續(xù)季碳且出現(xiàn)了多個具有欺騙性的HMBC信號，如出現(xiàn)了罕見的C-H四鍵相關(guān)（4JCH），因此對其結(jié)構(gòu)解析帶來了不小挑戰(zhàn)。最終研究組通過利用量子化學(xué)計算NMR數(shù)據(jù)結(jié)合DP4+可能性分析及X-單晶衍射分析確定了其結(jié)構(gòu)，同時通過手性色譜柱拆分結(jié)合量子化學(xué)計算電子圓二色譜（ECD）從而確定了其絕對構(gòu)型。研究組還利用量子化學(xué)計算耦合常數(shù)證實了出現(xiàn)的4JCH 耦合是由于“W”耦合（“W” couplings）會顯著增加4JCH的耦合常數(shù)導(dǎo)致的（圖-4）。另外，多種活性模型篩選發(fā)現(xiàn)，(+)-和(-)-alternarilactone A具有一定的抑制皮質(zhì)酮誘導(dǎo)的PC12細(xì)胞凋亡的活性。 以上研究成果以“(+)- and (-)-Alternarilactone A: Enantiomers with a Diepoxy-Cage-like Scaffold from an Endophytic Alternaria sp.”為題在線發(fā)表在Journal of Natural Products（DOI: 10.1021/acs.jnatprod.8b00571）。唐健維博士生為該文章的第一作者，普諾·白瑪?shù)ぴ鲅芯繂T為該文章的通訊作者。
圖-3. (+)-和(-)-alternarilactone A的結(jié)構(gòu)式
圖-4. (+)-和(-)-alternarilactone A中出現(xiàn)的“W”耦合 （責(zé)任編輯：李雪）
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