国产男女激情一区二区_亚洲无码免费视频网站_亚洲av无码之国产精品_久久精品国产自在天天线

　　托品烷生物堿（tropane alkaloids）是指一類在結(jié)構(gòu)上含有由吡咯環(huán)和哌啶環(huán)駢合而成的托品烷基本骨架的生物堿，是具有悠久歷史和重要藥用價值的植物源天然產(chǎn)物?，F(xiàn)存古代醫(yī)學(xué)典籍表明，以托品烷生物堿——莨菪堿和東莨菪堿為藥效基礎(chǔ)的茄科植物，如曼陀羅（Datura stramonium）和顛茄（Atropa belladonna），在全世界已經(jīng)有近兩千年的藥用歷史。目前，莨菪堿和東莨菪堿是臨床上廣泛使用的毒蕈堿型乙酰膽堿拮抗劑，用于鎮(zhèn)痛、麻醉、止痙攣、抗暈動、帕金森癥治療等，具有很大市場需求。 

　　近百年來的基于同位素標(biāo)記實驗的生物合成研究表明，來源于鳥氨酸的N-甲基吡咯啉陽離子（1）和兩分子的乙酰單元構(gòu)成了托品烷基本骨架。然而一直以來，植物體中催化N-甲基吡咯啉陽離子和乙酰單元縮合形成托品烷生物堿基本骨架的酶學(xué)機制還未見報道。托品烷生物堿的生物合成研究被相關(guān)的科學(xué)家形容為一個世紀以來還未被解決的科學(xué)問題（Nat Prod Rep 2001, 18, 494）。 

　　近期，中國科學(xué)院昆明植物研究所植物化學(xué)與西部植物資源持續(xù)利用國家重點實驗室天然藥物化學(xué)前沿交叉團隊黃勝雄研究組與中國科學(xué)院分子植物科學(xué)卓越創(chuàng)新中心張余課題組合作，以茄科產(chǎn)莨菪堿和東莨菪堿的代表植物——山莨菪屬三分三（Anisodus acutangulus）、顛茄屬顛茄、曼陀羅屬曼陀羅為研究材料，利用轉(zhuǎn)錄組種內(nèi)差異表達和種間同源基因分析，發(fā)現(xiàn)了這三個植物中的三個III型聚酮合酶，并驗證其能催化N-甲基吡咯啉陽離子（1）與丙二酰輔酶A縮合形成托品烷生物堿生物合成的關(guān)鍵中間體2。進一步通過蛋白晶體結(jié)構(gòu)的研究（圖1）及體外酶促反應(yīng)發(fā)現(xiàn)這三個III型聚酮合酶利用兩分子的丙二酰輔酶A高效合成了活性的三羰基戊二酸中間體5。該中間體5能與N-甲基吡咯啉陽離子（1）自發(fā)的發(fā)生Mannich縮合，進而形成托品烷骨架生物合成的消旋中間體2。該研究不僅解決了托品烷生物堿生物合成中基本骨架形成的機理，回答了長久困擾學(xué)術(shù)界的一個科學(xué)問題，還發(fā)現(xiàn)了一類選擇性高效合成三羰基戊二酸的新類型植物III型聚酮合酶，為基于合成生物學(xué)的莨菪堿藥物的異源生產(chǎn)奠定了基礎(chǔ)。100年前Robert Robinson的托品酮（Tropinone）全合成是寫入教科書的天然產(chǎn)物全合成的第一個經(jīng)典案例，長久以來大多科學(xué)家堅信該路線是仿生合成。該研究闡釋的托品酮生物合成途徑與100年前的經(jīng)典化學(xué)合成如出一轍（圖2），為100年前Robert Robinson的化學(xué)合成是仿生合成提供了直接的證據(jù)，這也是一個有趣的巧合。 

　　以上研究成果以“Tropane alkaloids biosynthesis involves an unusual type III polyketide synthase and non-enzymatic condensation”為題在線發(fā)表于Nature Communications。黃勝雄課題組的黃建萍博士、馬小燕博士，張余課題組的研究生方城力為本論文的共同第一作者，上述研究工作得到了國家合成生物學(xué)重點研發(fā)計劃 (2018YFA0900600)，中科院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項(XDB27020205)，國家自然科學(xué)基金(81522044, 31822001 和 U1702285)和云南省合成生物學(xué)重點研發(fā)計劃等項目資助。 

　　文章鏈接 

　　圖1 蛋白質(zhì)晶體結(jié)構(gòu)示意圖