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　　天然產(chǎn)物來源的藥物是新藥研發(fā)的重要源泉，擁有巨大的市場和潛力。尤其是新類型的天然產(chǎn)物，有可能蘊(yùn)藏著新的活性與新的靶標(biāo)，一直以來是天然藥物研究的重點(diǎn)突破方向。藤黃科植物是天然酰基間苯三酚類成分的主要來源，尤其是其中富含的多環(huán)多異戊烯基取代酰基間苯三酚類化合物（簡稱PPAP）以其特色的生源、獨(dú)特的結(jié)構(gòu)，成為了近年來天然產(chǎn)物化學(xué)研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)方向。中國科學(xué)院昆明植物研究所植物化學(xué)與西部植物資源持續(xù)利用國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室許剛研究組長期從事這一類特色的天然?；g苯三酚類化合物的研究，發(fā)現(xiàn)了大量的具有結(jié)構(gòu)新穎活性顯著的PPAP類化合物。如前期在對金絲梅（Hypericum patulum）的研究中，發(fā)現(xiàn)了一類異戊烯酰基化的?；g苯三酚雜萜具有目前最強(qiáng)Ca_v3.1鈣通道天然抑制活性與激活活性。文獻(xiàn)調(diào)研發(fā)現(xiàn)，間苯三酚雜萜主要分布于桃金娘科植物中，且都具有甲基化的間苯三酚母核。研究組前期發(fā)現(xiàn)的這些具有異戊烯基化?；g苯三酚母核的雜萜可以看作是不同于PPAP與桃金娘科雜萜的一類新型天然產(chǎn)物，并且極有可能在離子通道方面展現(xiàn)出有價(jià)值的藥理活性。因此，研究組進(jìn)一步加大力度對金絲梅中的化學(xué)成分進(jìn)行研究，以期挖掘出更多的異戊烯基化的?；g苯三酚的雜萜類成分。 

　　近期，研究組繼續(xù)與年寅研究組合作，發(fā)現(xiàn)了首個具有新穎骨架的異戊烯基化的?；g苯三酚與倍半萜的雜合物Hypulatones A和B具有顯著的Na_v1.5晚電流（Late I_Na）抑制活性。其中，Hypulatone B（IC₅₀ = 0.2 μM）比陽性對照Ranolazine（治療慢性心絞痛一線藥物）強(qiáng)100倍（圖1）；且選擇性突出，在10 μM濃度時對Ca_v3.1、K_v1.5和hERG這些心肌動作電位相關(guān)通道無顯著作用。值得指出的是，該化合物對Peak I_Na（Na_v1.5的峰電流）和Late I_Na抑制作用的分離度大于100，促心律失常等毒副作用發(fā)生的可能較低。與Ranolazine不同，Hypulatone B的抑制作用存在飽和現(xiàn)象（最多只能達(dá)到80%），在抑制過多Late I_Na同時可以保證正常生理狀態(tài)下所需的電流，作用位點(diǎn)和機(jī)理獨(dú)特，值得開展深入研究。此外，Hypulatone A在1 μM時表現(xiàn)出了與Hypulatone B類似的活性與選擇性。然而，在10 μM時這個分子對Ca_v3.1表現(xiàn)出了強(qiáng)烈的抑制，對K_v1.5和hERG表現(xiàn)出了中等程度抑制。進(jìn)一步對這兩個分子作用位點(diǎn)和調(diào)控機(jī)制的確立將為抗心肌缺血、抗心絞痛、抗心力衰竭及抗心律失常等疾病創(chuàng)新藥物的設(shè)計(jì)提供新的思路和蛋白結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。 

Figure 1．Hypulatone A和Hypulatone B的結(jié)構(gòu)及它們對Late I_Na等的活性研究。A和B：Hypulatone B的抑制通道本身及Veratridine（VTD）增強(qiáng)的Late I_Na；C：Hypulatone B抑制Late I_Na的劑量效應(yīng)關(guān)系曲線；D：化合物2在10 μM時的選擇性研究；E：Hypulatone A抑制VTD增強(qiáng)的Late I_Na；F：Hypulatone A在1 μM時的選擇性研究；H–J：Hypulatone A在10 μM時對Cav3.1、Kv1.5和hERG的抑制作用。 

　　目前以上成果以“Novel Meroterpenoids from Hypericum patulum: Highly Potent Late Na_v1.5 Sodium Current Inhibitors”為題在線發(fā)表于有機(jī)化學(xué)權(quán)威期刊Organic Letter上（DOI: 10.1021/acs.orglett.0c02170），相關(guān)專利也已申報(bào)。中國科學(xué)院昆明植物研究所葉巖松博士，姜娜娜碩士和中國科學(xué)院昆明動物研究所杜叔宗碩士為該論文的共同第一作者。中國科學(xué)院昆明植物研究所年寅博士和許剛研究員為文章的共同通訊作者。該研究得到了第二屆青藏高原科學(xué)考察與研究計(jì)劃（2019QZKK0502），NSFC-云南省聯(lián)合基金（U1902213），中科院東南亞生物多樣研究所（2017CASSEABRIQG003）等項(xiàng)目的支持。