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　　 植物內(nèi)生、根際菌與植物宿主一起構(gòu)成了一個復(fù)雜的動態(tài)微生態(tài)系統(tǒng)，這些與植物關(guān)聯(lián)的微生物資源在植物的生長過程中發(fā)揮著諸多生態(tài)學(xué)或生物學(xué)功能，這使得植物內(nèi)生、根際菌成為發(fā)現(xiàn)新穎活性天然分子的一類重要微生物資源。中國科學(xué)院昆明植物研究所植物化學(xué)與西部植物資源持續(xù)利用國家重點實驗室黃勝雄研究員領(lǐng)銜的研究團(tuán)隊長期致力于植物內(nèi)生、根際微生物資源的活性天然產(chǎn)物發(fā)現(xiàn)工作，近期取得了系列新進(jìn)展。

　　 從兩株橡膠樹內(nèi)生真菌Aspergillus flavipes KIB-536和KIB-392中發(fā)現(xiàn)了5個結(jié)構(gòu)新穎的細(xì)胞松弛素同源二聚體bisaspochalasins A-E，豐富了細(xì)胞松弛素聚合體的結(jié)構(gòu)類型。從菌株Aspergillus flavipes KIB-536的發(fā)酵粗提物中發(fā)現(xiàn)了bisaspochalasins A-C等3個天然分子（圖1），其中bisaspochalasin A是自然界中首次發(fā)現(xiàn)的單體表現(xiàn)出裂環(huán)現(xiàn)象細(xì)胞松弛素聚合體，其分子中存在一個復(fù)雜的13-hydroxy-3,24-dioxatricyclo[11.10.1^1,13.0^2,15]tetracos-4-one二聚環(huán)系，活性篩選發(fā)現(xiàn)bisaspochalasin A具有較好的免疫抑制活性；bisaspochalasins B和C均是以硫醚橋鍵聚合的細(xì)胞松弛素二聚體，bisaspochalasin C的分子結(jié)構(gòu)中存在細(xì)胞松弛素類化合物中比較少見的過氧鍵修飾，利用天然分離的細(xì)胞松弛素單體實現(xiàn)了bisaspochalasins B和C的仿生半合成（Organic Letters, 2020, 22, 7930–7935）。從菌株Aspergillus flavipes KIB-392的發(fā)酵粗提物中發(fā)現(xiàn)了2個以雜環(huán)二聚的細(xì)胞松弛素二聚體bisaspochalasins D和E（圖2），bisaspochalasin D的分子結(jié)構(gòu)中存在一個天然3,8-dioxa-6-azabicyclo[3.2.1]octane環(huán)系，bisaspochalasin E則通過一個吡咯環(huán)二聚后形成（The Journal of Organic Chemistry, 2021, doi: 10.1021/acs.joc.1c00425）。 

圖1. Bisaspochalasins A-C的化學(xué)結(jié)構(gòu)

圖2. Bisaspochalasins D和E的化學(xué)結(jié)構(gòu)

　　 此外，團(tuán)隊還從系列內(nèi)生或根際鏈霉菌中發(fā)現(xiàn)了多種結(jié)構(gòu)類型的活性天然分子。如從根際土壤鏈霉菌Streptomyces sp. KIB-1414的發(fā)酵提取物中發(fā)現(xiàn)了系列五環(huán)聚酮類抗生素（圖3A），含有fasamycins 和formicamycins兩種結(jié)構(gòu)亞型，這一類五環(huán)聚酮類化合物對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(methicillin-resistant Staphylococcus aureus, MRSA)等受試細(xì)菌表現(xiàn)出強(qiáng)抗性（Journal of Natural Products, 2020, 83, 1919–1924）。從根際土壤鏈霉菌Streptomyces sp. KIB-1471的發(fā)酵提取物發(fā)現(xiàn)了系列三烷基鏈取代的苯衍生物benwamycins A-G（圖3B），利用X-射線單晶衍射、圓二色譜等方法并結(jié)合化學(xué)轉(zhuǎn)化確定了它們的絕對構(gòu)型，活性篩選發(fā)現(xiàn)這些烷基苯衍生物在免疫抑制、降糖等方面表現(xiàn)出一定的活性（Journal of Natural Products, 2020, 83, 111-117）。從根際土壤鏈霉菌Streptomyces sp. KIB-3133的發(fā)酵提取物發(fā)現(xiàn)了以硫醚橋鍵聚合的pyranonaphthoquinone糖苷二聚體（圖3C），利用仿生半合成的方法探索了這類分子中硫醚橋鍵的合成機(jī)制，活性篩選發(fā)現(xiàn)這類pyranonaphthoquinone二聚體具有中等細(xì)胞毒性和HIV-1抗性（Journal of Natural Products, 2019, 82, 1813-1819）。從一株小雀花（Campylotropis polyantha）內(nèi)生鏈霉菌Streptomyces sp. KIB-2054的發(fā)酵提取物中發(fā)現(xiàn)了一類結(jié)構(gòu)新穎且有一定細(xì)胞毒性的安沙霉素類大環(huán)內(nèi)酰胺化合物（圖3D），其中naphthomycin O分子中存在一個少見的氧雜橋鍵環(huán)己烷結(jié)構(gòu)，仿生半合成實驗證實這一氧雜橋鍵環(huán)己烷結(jié)構(gòu)來源于前體分子中光催化的烯鍵與羰基單元間的分子內(nèi)[2+2]環(huán)加成（Organic Chemistry Frontiers, 2019, 6, 177–182）。

　　以上所述研究論文的第一作者包括助理研究員王莉、碩士研究生袁潔、博士研究生楊鳳仙、博士研究生何鑫、碩士研究生張周鑫，黃勝雄研究員為（共同）通訊作者。上述研究成果得到了國家自然科學(xué)基金項目（U1702285、81522044和21708045）、中科院前沿交叉科學(xué)領(lǐng)域重點項目（QYZDB-SSW-SMC051）、中科院戰(zhàn)略先導(dǎo)科技專項（XDB27020205）、云南省基礎(chǔ)研究計劃項目（2019FJ007、2019FA034和2018HC012）及中國科學(xué)院青年創(chuàng)新促進(jìn)會項目（2018424）等科研基金的資助。

圖3. 內(nèi)生、根際鏈霉菌中發(fā)現(xiàn)的系列活性天然分子結(jié)構(gòu)

　　文章鏈接：

　　1. Organic Letters, 2020, 22, 7930–7935

　　2. The Journal of Organic Chemistry, 2021

　　3. Journal of Natural Products, 2020, 83, 1919–1924

　　4. Journal of Natural Products, 2020, 83, 111-117

　　5. Journal of Natural Products, 2019, 82, 1813-1819

　　6. Organic Chemistry Frontiers, 2019, 6, 177–182