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　　 卵巢癌作為高發(fā)病率、高死亡率的婦科惡性腫瘤，具有早期臨床癥狀不明顯、常規(guī)檢查難以發(fā)現(xiàn)早期腫瘤癥狀等特點(diǎn)，導(dǎo)致70%-75%的卵巢癌患者在確診時(shí)均屬晚期，伴有轉(zhuǎn)移，錯(cuò)過了最佳治療時(shí)機(jī)，從而嚴(yán)重威脅婦女健康。高階漿液性卵巢癌 (HGSOC)約占卵巢癌導(dǎo)致死亡人數(shù)的 70%，具有高復(fù)發(fā)率 (~25%)和較差的總體5年生存率(31%)的特點(diǎn)。HGSOC具有顯著的遺傳學(xué)改變的表征，包括拷貝數(shù)增加和丟失、基因突變和缺失、同源重組(HR)修復(fù)缺陷和對DNA損傷劑的敏感性增加等特征。DNA雙鏈斷裂(DSB)是哺乳動物正常細(xì)胞中最致命的DNA損傷類型之一，它們主要通過非同源末端連接(NHEJ)或同源重組(HR)途徑修復(fù)。DNA損傷發(fā)生后，細(xì)胞內(nèi)信號通過基因改變被激活，以檢測錯(cuò)配和調(diào)節(jié)細(xì)胞周期進(jìn)程，并通過DNA損傷反應(yīng)(DDR)促進(jìn)DNA損傷的修復(fù)。卵巢癌細(xì)胞因DNA修復(fù)途徑存在缺陷，因此通過化療藥物還是其他臨床癌癥治療方法，靶向作用于DNA損傷修復(fù)的途徑中的關(guān)鍵分子，被驗(yàn)證為HGSOC的有效治療策略之一。

　　C端結(jié)合蛋白(CtBP)家族蛋白包含CtBP1和CtBP2兩種亞型，它們共享高度保守的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)（78%序列同源物）并在人類細(xì)胞中執(zhí)行一些類似的功能，例如碳水化合物代謝和表觀遺傳調(diào)控多種轉(zhuǎn)錄因子。CtBP蛋白具有獨(dú)特的細(xì)胞內(nèi)分布，CtBP1分布在細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核中，CtBP2僅存在于細(xì)胞核。CtBP1通過PLDLS基序與人腺病毒E1A相互作用，并將作為腫瘤抑制因子發(fā)揮作用。前期研究表明，CtBP蛋白是在多種實(shí)體瘤中過度表達(dá)，包括乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、結(jié)腸癌和胃癌，并且與臨床結(jié)果中較差的患者存活率有關(guān)。CtBP2 已被鑒定為漿液性卵巢癌中的一種新型致癌基因，過度表達(dá)與異常增殖和較低的存活率顯著性相關(guān)。CtBP1/2可與多種轉(zhuǎn)錄因子形成復(fù)合物，相互作用以調(diào)節(jié)染色體的穩(wěn)定性。目前為止，CtBP1/2在高階漿液性卵巢癌中基因組穩(wěn)定性和DNA修復(fù)中的調(diào)節(jié)機(jī)制知之甚少。 

　　中國科學(xué)院昆明植物研究所植物化學(xué)與西部植物資源持續(xù)利用國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室分子系統(tǒng)藥理學(xué)劉樹柏研究組在國際著名Nature出版集團(tuán)旗下Oncogenesis期刊發(fā)表題為”CtBP1/2 differentially regulate genomic stability and DNA repair pathway in high-grade serous ovarian cancer cell”的論文, 揭示CtBP1/2在高階漿液性卵巢癌中基因組穩(wěn)定性和DNA修復(fù)中的調(diào)節(jié)新機(jī)制。Nature子刊Oncogenesis是腫瘤生物學(xué)領(lǐng)域的高水平專業(yè)期刊，為Nature出版集團(tuán)推出的Oncogene的姊妹刊，旨在探索癌癥發(fā)生、發(fā)展的分子機(jī)制。 

　　本研究中，研究組通過全轉(zhuǎn)錄組分析、流式細(xì)胞儀、熒光圖像分析和多種DNA損傷修復(fù)研究方法，研究CtBP1/2在漿液性卵巢癌細(xì)胞基因組穩(wěn)定性中的作用和機(jī)制。通過對CtBP1/2敲低SKOV3細(xì)胞的全轉(zhuǎn)錄譜分析，顯著富集CtBP1/2調(diào)節(jié)的幾個(gè)關(guān)鍵的功能通路，包括 DNA 損傷修復(fù)、細(xì)胞凋亡和細(xì)胞周期。CtBP1/2 敲低誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡，增加遺傳不穩(wěn)定性，并增強(qiáng)對DNA損傷劑如g射線和化療藥物（卡鉑和依托泊苷）的敏感性。DNA纖維測定結(jié)果表明CtBP1/2對DNA復(fù)制軌跡的完整性和DNA復(fù)制恢復(fù)的穩(wěn)定性有不同的貢獻(xiàn)。CtBP1在長時(shí)間復(fù)制期間保護(hù)代謝應(yīng)激條件下停滯叉的完整性，而CtBP2 在DNA復(fù)制恢復(fù)的穩(wěn)定性中起主導(dǎo)作用。此外，CtBP1/2敲低顯著促進(jìn)DSBs修復(fù)途徑從同源重組(HR)轉(zhuǎn)變?yōu)榉峭茨┒诉B接(NHEJ)，并在SKOV3細(xì)胞中激活DNA-PK激酶。有趣的是，通過TCGA腫瘤病例查詢，發(fā)現(xiàn)具有CtBP2基因改變的患者的總生存時(shí)間明顯高于未改變的患者。這些結(jié)果表明CtBP1/2在漿液性卵巢癌細(xì)胞的基因組穩(wěn)定性和DSB修復(fù)途徑偏向方面發(fā)揮不同的調(diào)節(jié)作用，從而為高階漿液性卵巢癌患者提供了潛在的創(chuàng)新靶向治療策略和臨床轉(zhuǎn)化應(yīng)用思路，從而獲得具有可預(yù)測的更好臨床結(jié)果。 

　　昆明植物研究所作為本論文的第一單位，劉樹柏研究員為通訊作者，云南大學(xué)的何英英博士作為該論文的第一作者，研究組研究生何智承、陳成、林健和陳遠(yuǎn)志參與部分工作，作為論文共同作者。 

　　本研究得到昆明植物研究所引進(jìn)海外杰出人才項(xiàng)目(Y8677211K1)和昆明植物所植物化學(xué)與西部植物資源持續(xù)利用國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室自主探索項(xiàng)目(Y8690211Z1)基金等資助。 

圖 1. CtBP1/2 在卵巢癌細(xì)胞系中過表達(dá)和穩(wěn)定敲低細(xì)胞轉(zhuǎn)錄譜分析。 

圖 2. CtBP1/2 敲低顯著增加卵巢癌細(xì)胞對 DNA 損傷反應(yīng)的敏感性。 

圖 3. DNA 纖維檢測CtBP1/2 KD 顯著降低停滯復(fù)制叉處新生 DNA 鏈的長度。 

圖 4. CtBP1/2 敲低顯著增加腫瘤細(xì)胞對化療藥物敏感性、DNA 修復(fù)反應(yīng)。