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　　母乳作為嬰幼兒的天然食品，含有大量的營養(yǎng)物質(zhì)，能夠促進(jìn)新生兒大腦、腸道和免疫系統(tǒng)的快速發(fā)育。母乳寡糖 (HMOs) 是牛奶中含量第三高的活性成分，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)并表征了 200 多種單獨(dú)的寡糖， 包括中性寡糖和酸性寡糖。初乳含有比成熟乳更多的活性寡糖。母乳寡糖 (HMOs)能夠通過減少白細(xì)胞粘附和通過凝集素受體 DC-SIGN[16]、2-巖藻糖基乳糖 (2'-FL) 和唾液酸 (α2,3) 乳糖 (3SL) 與樹突細(xì)胞特異性結(jié)合通過 CD14/TLR4 調(diào)節(jié)炎癥等多種方式，調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的產(chǎn)生、防止炎癥性腸病的發(fā)展和調(diào)節(jié)腸粘膜免疫的發(fā)展， 具有廣泛的抗炎活性。

　　HMOs能夠幫助新生兒腸道粘膜免疫系統(tǒng)發(fā)育和建立一個(gè)健康的腸道內(nèi)部微生物菌群，最大限度地降低消化道疾病的發(fā)生，為新生兒以消化和免疫系統(tǒng)的發(fā)育和成熟提供保護(hù)。因此，HMOs成為國際高端嬰幼兒奶粉的主要活性添加成分，并于2016年獲得FDA批準(zhǔn)，市場(chǎng)價(jià)格高達(dá)數(shù)百美元一克。 

　　嬰兒腸道的粘膜和更深層含有許多免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞，如巨噬細(xì)胞和樹突細(xì)胞。這些細(xì)胞通過模式識(shí)別受體（PRRs）識(shí)別與微生物病原體相關(guān)的分子模式（PAMPs）調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)，并將腸粘膜免疫系統(tǒng)從先天免疫轉(zhuǎn)變?yōu)檫^繼免疫，維持免疫耐受和平衡。腸道巨噬細(xì)胞是體內(nèi)最常見的白細(xì)胞之一，它們通過促進(jìn)清除凋亡細(xì)胞、傷口愈合和免疫調(diào)節(jié)在粘膜穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮關(guān)鍵作用。除了經(jīng)典的炎癥反應(yīng)，腸道巨噬細(xì)胞可以被觸發(fā)成為抗炎、吞噬中性粒細(xì)胞和凋亡細(xì)胞碎片。腸道巨噬細(xì)胞能夠通過 PRR 激活， 替代性表達(dá)或分泌抗菌因子、蛋白水解酶、趨化因子和抗炎細(xì)胞因子，如 IL-10、IL-4 和 IL-6、IL-1R 拮抗劑，以及生長(zhǎng)因子，如血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子 (VEGF) 和胰島素樣生長(zhǎng)因子 (IGF)-1等，實(shí)現(xiàn)在腸道炎癥反應(yīng)后，在愈合過程中從炎癥到增殖的轉(zhuǎn)變。 

　　外泌體 (尺寸為40 ~ 150 nm)、微泡和多囊泡內(nèi)體 (MVE) (尺寸為100 ~ 1000 nm) 是不同形式的細(xì)胞外載體 (EV)，它們是從細(xì)胞內(nèi)體腔分泌的小包膜顆粒。 EVs 大量存在于人體體液中，例如血液、尿液、母乳和唾液。外泌體的分泌受到嚴(yán)格控制，它們?cè)诩?xì)胞間通訊、細(xì)胞內(nèi)運(yùn)輸和生理調(diào)節(jié)中發(fā)揮關(guān)鍵作用。外泌體膠囊含有大量生物活性成分，如蛋白質(zhì)、miRNAs和碳水化合物（糖蛋白）等，執(zhí)行復(fù)雜多樣的生理功能，并且通過靶細(xì)胞內(nèi)吞作用的方式，成為靶向細(xì)胞特異攝取活性物質(zhì)的天然方式之一。目前，已經(jīng)在母乳外泌體中發(fā)現(xiàn)了執(zhí)行生物學(xué)功能和調(diào)節(jié)嬰兒免疫系統(tǒng)發(fā)育的多種成分，例如免疫調(diào)節(jié)蛋白、miRNAs等。作為在嬰兒腸道粘膜免疫系統(tǒng)的發(fā)育中起著關(guān)鍵作用的母乳寡糖，長(zhǎng)期以來被認(rèn)為作為“游離糖”分布于母乳之中。到目前為止，母乳外泌體中關(guān)于主要活性成分的母乳寡糖的具體情況知之甚少。 

　　中國科學(xué)院昆明植物研究所植物化學(xué)與西部植物資源持續(xù)利用國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室分子系統(tǒng)藥理學(xué)劉樹柏課題組使用Nanosight 和 NanoView外泌體動(dòng)態(tài)研究技術(shù)實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)分析、鑒定母乳外泌體的特性 （尺寸、濃度），并采用高分辨率質(zhì)譜分析和鑒定母乳外泌體中所包封的活性寡糖特征譜。同時(shí)，采用THP-1分化的巨噬細(xì)胞作為細(xì)胞模型，結(jié)合全轉(zhuǎn)錄組表達(dá)譜分析、熒光圖像分析和小鼠細(xì)菌感染炎癥模型等，探索母乳寡糖的轉(zhuǎn)運(yùn)調(diào)節(jié)機(jī)制。結(jié)果直接表明，HMEOs 通過外泌體吞噬作用進(jìn)入巨噬細(xì)胞，激活替代激活信號(hào)通路，從而調(diào)節(jié)腸粘膜免疫發(fā)育中的信號(hào)傳導(dǎo)，抑制細(xì)菌感染引起的過渡炎癥反應(yīng)及其引起的組織損傷。這些發(fā)現(xiàn)揭示母乳寡糖（HMOS） 從母親到新生兒的天然運(yùn)輸途徑，闡明了母乳寡糖在嬰兒粘膜保護(hù)和粘膜免疫系統(tǒng)發(fā)育和成熟中的作用，為利用母乳寡糖治療嬰幼兒腸道細(xì)菌感染性炎癥疾病提供了新的思路和策略。 

　　該研究揭示了母乳寡糖利用外泌體轉(zhuǎn)運(yùn)到巨噬細(xì)胞，解析其調(diào)節(jié)腸道粘膜免疫系統(tǒng)分化和成熟的關(guān)鍵信號(hào)通路，抑制粘附侵襲性大腸桿菌 (AIEC) 感染的新機(jī)制。外泌體包裹的母乳寡糖揭示了一種實(shí)現(xiàn)母乳寡糖調(diào)節(jié)新生兒腸道粘膜免疫系統(tǒng)發(fā)育的生理機(jī)制，為母乳寡糖治療嬰幼兒腸道細(xì)菌感染性疾病采用外泌體樣顆粒將母乳寡糖運(yùn)輸?shù)狡涮囟?xì)胞的新思路和策略。研究結(jié)果以題為“Milk Exosomes Transfer Oligosaccharides into Macrophages to Modulate Immunity and Attenuate Adherent-invasive E. coli (AIEC) Infection”在國際營養(yǎng)學(xué)專業(yè)雜志Nutrients上發(fā)表,昆明植物研究所為該論文的第一單位，劉樹柏研究員為該文章的通訊作者。 

　　本研究得到昆明植物研究所引進(jìn)海外杰出人才項(xiàng)目(Y8677211K1，E0241211H1)和昆明植物所植物化學(xué)與西部植物資源持續(xù)利用國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室自主探索項(xiàng)目(Y8690211Z1)等基金資助。  

　　文章鏈接 

圖1. 母乳外泌體的動(dòng)態(tài)特征。 NanoView 和 NanoSight？ LM10 鑒定初乳和成熟乳的囊泡大小和濃度的動(dòng)態(tài)特征。 

圖2. 液相色譜與串聯(lián)質(zhì)譜聯(lián)用測(cè)定的母乳外泌體寡糖特征譜。 

圖3. 母乳外泌體內(nèi)吞進(jìn)入巨噬細(xì)胞及其細(xì)胞質(zhì)內(nèi)分布。 

圖4. 初乳外泌體包裹寡糖顯著調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞中的經(jīng)典過程網(wǎng)絡(luò)和信號(hào)通路。 

圖5. HMOs 通過外泌體作為載體來調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞的替代激活并幫助重塑嬰兒的粘膜免疫的細(xì)胞模型。