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　　天然產(chǎn)物獨特的結(jié)構(gòu)是生物活性物質(zhì)和藥物發(fā)現(xiàn)的重要源泉，1981-2019年期間批準(zhǔn)上市的小分子抗腫瘤藥物中，天然產(chǎn)物直接成為新藥的占比達9.7%，天然產(chǎn)物衍生物占23.2%。倍半萜類化合物廣泛存在于植物、真菌、細(xì)菌和昆蟲中，其結(jié)構(gòu)多樣，活性顯著，特別是它們的抗腫瘤活性，引起了藥物化學(xué)家的廣泛關(guān)注。阿格拉賓、含笑內(nèi)酯、青蒿素等倍半萜衍生物已被開發(fā)成抗腫瘤藥物上市或處于臨床研究中。倍半萜二聚體是由兩個倍半萜單元連接而成的具有30個碳原子骨架的一類結(jié)構(gòu)復(fù)雜的天然產(chǎn)物。生命體內(nèi)負(fù)責(zé)細(xì)胞功能的大量蛋白是以二聚體形式存在或者在介導(dǎo)某些信號通路之前需要通過二聚化來激活，同時靶向二聚體蛋白的兩個單體是藥物研究的一個重要策略。由于倍半萜二聚體具有同時作用于二聚體蛋白兩個單體的潛力，倍半萜二聚體通常具有比其單體化合物更好的生物活性。

　　中國科學(xué)院昆明植物研究所陳紀(jì)軍研究團隊致力于從蒿屬植物中尋找結(jié)構(gòu)獨特、作用機制新穎的抗肝癌先導(dǎo)化合物和創(chuàng)新藥。以抗肝癌活性為導(dǎo)向，以 LC-MS 分析指導(dǎo)，研究團隊前期對暗綠蒿進行了抗肝癌活性成分研究, 從中分離鑒定143個化合物，發(fā)現(xiàn)41個倍半萜二聚體（Acta Pharmaceutica Sinica B ，2021, 11, 1648–1666； Organic Chemistry Frontiers 2021, 8, 1249–1256；Chinese Journal of Chemistry，2021, doi:10.1002/cjoc.202100528）。所發(fā)現(xiàn)的倍半萜二聚體在生源上主要通過分子間的Diels-Alder反應(yīng)聚合，包括8種聚合類型,其抗肝癌活性較單體化合物顯著。特別是artematrolides A, J, K 和lavandiolide 四個化合物活性優(yōu)于陽性藥物索拉菲尼。機制研究表明二聚體可劑量依賴性的誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，下調(diào)Bcl-2的表達，激活PARP-1上調(diào)裂解PARP-1表達。但由于二聚體在植物中含量較低，抗肝癌活性構(gòu)效關(guān)系、作用靶點等未知，制約了對其深入的研究和開發(fā)利用。 

　　基于高含量的倍半萜開展二聚體的仿生合成，不僅能夠驗證化合物的生源途徑，快速得到目標(biāo)化合物，還可為類似物的合成提供合成路線，為構(gòu)效關(guān)系研究奠定基礎(chǔ)。近期，研究團隊基于對二聚體生源合成途徑的分析，以蒿屬植物中含量較高的arglabin為底物，建立了倍半萜二聚體高效合成的關(guān)鍵方法：(1) 通過三價鈦促進的環(huán)氧異構(gòu)化反應(yīng)一步構(gòu)建雙烯體；(2)通過仿生的Diels-Alder反應(yīng)高立體選擇性獲得二聚體。通過4-6步反應(yīng)，以高達60%的收率完成了天然產(chǎn)物lavandiolides H, I, K和 artematrolide F的半合成，合成可達10g級規(guī)模，為后續(xù)深入的生物活性研究奠定了物質(zhì)基礎(chǔ)。基于分之間Diels-Alder反應(yīng)，還成功地將所建立的合成方法學(xué)應(yīng)用到“類天然產(chǎn)物”倍半萜二聚體、三聚體、四聚體的高效合成中，發(fā)現(xiàn)它們也具有顯著的抗肝癌細(xì)胞毒活性，該研究為后續(xù)基于抗腫瘤活性倍半萜單體化合物合成高活性二聚體提供了參考。 

　　相關(guān)研究成果近期以“Biomimetic Synthesis of Lavandiolides H, I, and K and Artematrolide F via Diels - Alder Reaction”為題在Organic Letters雜志上發(fā)表（2021, 23, 8380–8384）。李天澤博士/副研究員為第一作者，陳紀(jì)軍研究員為通訊作者。該研究工作得到了國家自然科學(xué)基金重點項目(22137008)、中國科學(xué)院青年創(chuàng)新促進會項目(2020386), 云南省中青年學(xué)術(shù)和技術(shù)帶頭人后備人才，植物化學(xué)與西部植物資源持續(xù)利用國家重點實驗室自主研究課題等項目的支持。

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