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　　具有新穎結(jié)構(gòu)和多樣活性的萜類二聚體和雜萜近年來引起了國內(nèi)外有機合成、生物合成和藥理學(xué)研究者的極大關(guān)注，成為天然產(chǎn)物化學(xué)研究領(lǐng)域的熱點之一。近十余年來，中國科學(xué)院昆明植物研究所普諾·白瑪?shù)ぴ鰧ｎ}攻關(guān)組對香茶菜屬藥用植物帚狀香茶菜（Isodon scoparius）化學(xué)成分的結(jié)構(gòu)與功能開展了系統(tǒng)性的研究，取得了系列研究成果（Angew. Chem. Int. Ed., 2021, 60, 12859；Org. Lett., 2021, 23, 5647；Tetrahedron Lett., 2021, 73, 153133；Tetrahedron, 2020, 76, 131043；J. Asian Nat. Prod. Res., 2019, 21, 977；Chin. J. Nat. Med., 2018, 16, 456；J. Nat. Prod., 2017, 80, 2026；Org. Lett., 2015, 17, 6062；Org. Lett., 2013, 15, 4446；Org. Lett., 2013, 15, 314），其中，雜二萜(－)‐isoscopariusin A和二萜二聚體scospirosin B不僅結(jié)構(gòu)新穎，同時表現(xiàn)出了顯著的免疫抑制活性。

　　近期，專題組從該種植物中又發(fā)現(xiàn)了兩類（3個）具有新穎6/6/5/6/6雙螺環(huán)骨架和6/6/5/6/5/6多環(huán)骨架的對映-克羅烷型二萜二聚體scoparicacids A–C（1–3，圖1），并通過分子內(nèi)雙羥醛縮合反應(yīng)從前期已發(fā)現(xiàn)的scospirosin A出發(fā)一步構(gòu)建骨架中的5/6/5環(huán)系，實現(xiàn)了3的半合成（圖2），從而確定了其絕對構(gòu)型。通過藥理學(xué)研究表明：化合物1對脂多糖（Toll樣受體4（TLR4）激動劑）和刀豆蛋白A誘導(dǎo)的B和T淋巴細胞的增殖均表現(xiàn)出顯著的免疫抑制活性（IC₅₀: 2.24 ± 0.32和7.21 ± 0.13 μM）；化合物2和3選擇性地抑制B淋巴細胞增殖（IC₅₀: 0.142 ± 0.02 和 12.07 ± 1.05 μM）；并且化合物2和3也對TLR7和TLR9激動劑誘導(dǎo)的B淋巴細胞增殖產(chǎn)生顯著的抑制作用，其中化合物2的活性更強（IC₅₀: 0.055± 0.01和 0.145± 0.01 μM；CC₅₀: 24.61 μM）。圍繞TLR4及TLR7信號開展的作用機制研究表明，化合物2和3對TLR7信號引起的增殖效應(yīng)更為敏感，并通過抑制其下游的NF-κB信號轉(zhuǎn)導(dǎo)發(fā)揮抑制作用。該研究結(jié)果提示，化合物2和3對自身免疫性疾病中關(guān)鍵的TLR信號及其誘導(dǎo)的免疫細胞效應(yīng)具有選擇性的抑制活性，作為自身免疫相關(guān)疾病的潛在候選分子具有理想的開發(fā)前景。 

圖1 Scoparicacids A–C（1–3）的發(fā)現(xiàn)及其免疫抑制活性 

圖2 化合物3和10的半合成研究 

　　近日，相關(guān)研究成果以Discovery and Biological Evaluation of Dispirocyclic and Polycyclic ent-Clerodane Dimers from Isodon scoparius as Novel Inhibitors of Toll-like Receptor Signaling為題，在國際有機化學(xué)知名期刊Organic Chemistry Frontiers上發(fā)表（2022, DOI: 10.1039/D2QO00723A），中科院昆明植物研究所李行任博士和中科院上海藥物所陳麗博士為共同第一作者，中科院昆明植物研究所普諾·白瑪?shù)ぴ鲅芯繂T與中科院上海藥物所何世君副研究員為共同通訊作者。 

　　除二萜二聚體外，專題組還從該種植物中發(fā)現(xiàn)了10個新的雜二萜scopariusicides D–M（1–10）。該類化合物均含有環(huán)丁烷并γ/δ-內(nèi)酯結(jié)構(gòu)片段，其絕對構(gòu)型通過譜圖分析、單晶X-射線衍射分析、化學(xué)轉(zhuǎn)化和TDDFT ECD計算等多種方法確證。對于該類化合物的生源合成途徑分析表明，其推測是由苯丙素與對映-克羅烷二萜通過[2+2]頭尾相連（head-to-tail）的加成方式所產(chǎn)生，且其ECD譜圖與加成的正/反面接近方式具有相關(guān)性（圖3）。藥理學(xué)研究表明，化合物5對皮質(zhì)酮誘導(dǎo)的PC12細胞損傷表現(xiàn)出顯著的保護作用；6和7對CD3/CD28抗體激活T細胞表現(xiàn)出中等的免疫抑制活性。 

圖3 Scopariusicides D–M的發(fā)現(xiàn)及其可能的生源途徑 

　　該研究成果以Scopariusicides D–M, ent-Clerodane-based Isomeric Meroditerpenoids with a Cyclobutane-fused γ/δ-Lactone Core from Isodon scoparius為題，在國際有機化學(xué)知名期刊Bioorganic Chemistry上發(fā)表（2022, DOI: 10.1016/j.bioorg.2022.105973），昆明植物所李行任博士和胡坤博士為共同第一作者，普諾·白瑪?shù)ぴ鲅芯繂T為通訊作者。成都醫(yī)學(xué)院劉陽課題組在免疫抑制活性研究方面所給予支持與幫助。 

　　以上研究工作得到了NSFC-云南聯(lián)合基金項目（U2002221）、科技部第二次青藏高原綜合科學(xué)考察研究項目（2019QZKK0502）、國家自然科學(xué)基金項目（81673329和81903520）、中科院“西部之光”交叉團隊和云南省杰出青年科學(xué)基金（2019FJ002）等項目的聯(lián)合資助。 

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