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　　活性天然產(chǎn)物的靶點與作用機制等分子藥理學研究對于天然產(chǎn)物的創(chuàng)新藥物研發(fā)至關重要；中藥藥效物質和作用靶點不清晰，是阻礙中藥現(xiàn)代化與國際化的重要因素；用現(xiàn)代科學技術闡明中藥主要活性成分的作用靶點和分子機制，在分子層面對藥用植物活性成分-靶點作用關系研究，是中藥現(xiàn)代研究的關鍵與核心。 

　　中國科學院昆明植物研究所植物化學與西部植物資源持續(xù)利用國家重點實驗室“創(chuàng)新藥與中藥現(xiàn)代研究”攻關團隊長期致力于針對特定藥物靶點的天然產(chǎn)物先導化合物發(fā)現(xiàn)及功能的系統(tǒng)研究。近期，該攻關團隊劉將新副研究員在對傳統(tǒng)中藥材丹參、土荊皮的研究中取得重要新進展。 

　　從丹參主要成分中發(fā)現(xiàn)特異靶向關鍵免疫因子和免疫檢查點IDO1和TDO的新抑制劑并闡明了其作用機制。人體必需氨基酸色氨酸代謝主要通過犬尿氨酸途徑，吲哚胺2,3-雙加氧酶IDO和色氨酸2,3-雙加氧酶TDO共同催化該代謝途徑的第一步。IDO和TDO在多種腫瘤細胞中高表達，介導腫瘤免疫逃逸，因此作為腫瘤免疫治療靶點備受關注。劉將新副研究員從丹參主要成分中發(fā)現(xiàn)特異靶向關鍵免疫因子和免疫檢查點IDO1和TDO的新抑制劑。以丹參酮IIA和隱丹參酮為母體化合物，進行結構修飾，系統(tǒng)研究構效關系，獲得一系列IDO/TDO雙選擇性抑制活性增強的衍生物?；衔飳＠勋@授權（具有IDO/TDO雙選擇性抑制活性的丹參酮IIA衍生物，授權專利號：ZL201811380089.3）。對于先導化合物30已完成臨床前一系列生物學評價，評價先導化合物的生物活性和確定作用機理。詳細闡釋先導化合物30與靶點IDO、TDO的分子作用機制、結合方式和作用機理，該研究為后續(xù)基于特定藥物靶點的天然產(chǎn)物先導化合物的臨床前研究奠定堅實的基礎。 

　　相關研究成果發(fā)表于藥物化學主流期刊European Journal of Medicinal Chemistry（2022，235:114294）。同時獲得其他一系列化學骨架的IDO或TDO抑制劑,相關工作發(fā)表于Phytochemistry（2022, 200:113244）。 

圖1 靶向IDO/TDO的先導化合物30的發(fā)現(xiàn)及作用機制研究 

　　發(fā)現(xiàn)土荊皮甲酸PAA為新的Hsp90抑制劑并闡明了其作用機理。傳統(tǒng)中藥土荊皮（或土槿皮）(Pseudolarix kaempferi Gord.)是我國特有松科植物金錢松的干燥根皮或近根樹皮，收載于《中華人民共和國藥典》，主要藥理學功能為抗菌和抗腫瘤活性，土荊皮甲酸PAA是其主要活性成分之一。然而，PAA抗腫瘤的作用靶點不清晰，亟待揭示。 

圖2 土荊皮甲酸PAA、PAA分子探針、化學蛋白質組學鑒定靶點Hsp90，以及靶點Hsp90與PAA相互作用研究 

　　劉將新副研究員利用化學蛋白質組學系統(tǒng)研究土荊皮甲酸PAA的潛在靶點。通過核磁共振NMR、變性熒光素酶復性、基于表面等離子共振的Biacore等多種技術確認PAA直接作用靶點之一是熱休克蛋白質90(heat shock protein, HSP90)，深入研究靶點Hsp90與PAA分子水平相互作用，解析參與相互作用的重要氨基酸和PAA關鍵基團（圖2）,闡釋土荊皮甲酸PAA作為新的Hsp90抑制劑，通過caspase-8/caspase-3途徑誘導腫瘤細胞凋亡。該研究成果以Discovery of pseudolaric acid A as a new Hsp90 inhibitor uncovers its potential anticancer mechanism發(fā)表在主流期刊Bioorganic Chemistry上。 

　　上述研究工作得到了國家自然科學基金面上項目（21778059）等項目的支持。