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　　多環(huán)多異戊烯基取代?；g苯三酚（polycyclic polyprenylated acylphloroglucinol，簡稱PPAP）是一類具有雜合生源途徑的天然產(chǎn)物，主要包括橋環(huán)型、金剛烷型和由于上述兩種架構(gòu)類型進(jìn)一步裂環(huán)、重排以及其前體的側(cè)鏈環(huán)化得到的各種結(jié)構(gòu)多樣的衍生結(jié)構(gòu)類型。其中金剛烷型PPAP由于剛性的籠狀結(jié)構(gòu)和類藥的分子骨架長期以來受到有機(jī)化學(xué)家和藥物學(xué)家的廣泛關(guān)注，但對(duì)其活性研究卻缺乏新的亮點(diǎn)。中國科學(xué)院昆明植物研究所植物化學(xué)與西部植物資源持續(xù)利用國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)天然PPAP及二萜等天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)與功能專題組長期致力于天然PPAP的結(jié)構(gòu)和功能的研究；近年來，通過與膜蛋白（離子通道）天然藥物研究專題組合作，發(fā)現(xiàn)了一系列橋環(huán)型和雜萜型的PPAP分子具有顯著的離子通道活性，并連續(xù)發(fā)表多篇高水平文章（J. Med. Chem. 2020, 63, 1709; Org. Lett. 2020, 22, 6339-6343; Tetrahedron Lett. 2019, 60, 151220），表明PPAP分子在離子通道活性方面的巨大潛力，同時(shí)促使研究團(tuán)隊(duì)在金剛烷型PPAP分子的離子通道活性方面開展了進(jìn)一步嘗試與探索。 

　　研究團(tuán)隊(duì)在對(duì)金剛烷型PPAP的離子通道活性進(jìn)行深入研究中發(fā)現(xiàn)兩個(gè)分子對(duì)疼痛和癲癇藥物研發(fā)的重要靶點(diǎn)Ca_v3.2 T-型鈣通道具有顯著抑制作用，且在高劑量時(shí)對(duì)心臟的毒性靶點(diǎn)hERG沒有明顯作用。其中，化合物1是一個(gè)具有全新的octahydro-2,5-methanoindene母核的新型金剛烷型PPAP，生源途徑分析其環(huán)合途徑與常規(guī)金剛烷型PPAP（C-7位異戊烯基與間苯三酚母核的C-3位環(huán)合）截然不同，應(yīng)該源自橋環(huán)PPAP的C-7位異戊烯基與間苯三酚母核的C-4位環(huán)合而形成；并通過波譜數(shù)據(jù)結(jié)合量子化學(xué)的計(jì)算（NMR、ECD計(jì)算和DP4+分析）確定了其平面結(jié)構(gòu)與絕對(duì)構(gòu)型。值得指出的是化合物2對(duì)Ca_v3.2的抑制作用優(yōu)于Ca_v3.1和Cav3.3，具有明顯的選擇性。此外，體內(nèi)研究表明2能顯著抑制由醋酸誘發(fā)的小鼠扭體反應(yīng)，并延長小鼠第一次發(fā)生扭體反應(yīng)的時(shí)間，其作用與目前在開展臨床試驗(yàn)的T-型鈣通道抑制劑Z944相當(dāng)。綜上，本研究不僅發(fā)現(xiàn)了一個(gè)新型的金剛完型PPAP，還首次揭示了金剛烷型PPAP對(duì)Ca_v3.2具有顯著的抑制作用，也為后續(xù)新穎止疼藥物的研發(fā)提供了新的結(jié)構(gòu)模板。 

　　圖1 化合物1和2的結(jié)構(gòu)及其對(duì)Ca_v3.2 T-型鈣通道抑制作用 

　　該成果以Caged polycyclic polyprenylated acylphloroglucinols as Ca_v3.2 low voltage-gated Ca²⁺ Channel Inhibitors from Hypericum curvisepalum為題發(fā)表于Nature Index期刊Chemical Communications（DOI: 10.1039/D2CC05396A.）。中國科學(xué)院昆明植物研究所葉巖松博士后，碩士生劉瑞和博士生姜娜娜為該論文的共同第一作者，中國科學(xué)院昆明植物研究所許剛研究員和年寅副研究員為論文的共同通訊作者。該研究得到了NSFC-云南省聯(lián)合基金（U1902213）、中科院西部之光交叉團(tuán)隊(duì)和青年學(xué)者計(jì)劃以及云南省博士后定向培養(yǎng)資助等項(xiàng)目的支持。 

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