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　　靈芝是具有2000多年藥用歷史的傳統(tǒng)中藥。各大中藥典籍將其奉為上品，稱(chēng)其具有“久食輕身不老、延年”的功效。而對(duì)于現(xiàn)代天然藥物研究來(lái)說(shuō)，活性物質(zhì)的挖掘無(wú)疑是最重要的方法。靈芝雜萜（Ganoderma meroterpenoids, GMs）是靈芝中一類(lèi)具有混合生源的天然產(chǎn)物，其結(jié)構(gòu)是由來(lái)源于莽草酸途徑的1,2,4-三取代苯基和來(lái)源于甲戊二羥酸途徑的萜類(lèi)片段構(gòu)成。萜類(lèi)片段的進(jìn)一步氧化、環(huán)化、重排、偶合和二聚形成了結(jié)構(gòu)豐富的靈芝雜萜，從而引起了藥理學(xué)家和合成化學(xué)家的廣泛關(guān)注。

　　中國(guó)科學(xué)院昆明植物研究所邱明華研究團(tuán)隊(duì)長(zhǎng)期進(jìn)行靈芝新穎功能成分的結(jié)構(gòu)及其活性的研究，在靈芝萜類(lèi)化合物及調(diào)控脂質(zhì)生成、抗炎、抗阿爾茲海默癥等方面取得了系列進(jìn)展（Bioorganic Chemistry, 2020, 104: 104263；Organic Chemistry Frontiers, 2021, 8; 3381; Bioorganic Chemistry, 2021, 116: 105338; Bioorganic Chemistry, 2021, 112: 104977; Chinese Journal of Chemistry, 2022, 40: 2633; Bioorganic Chemistry, 2023, 132: 106375）。 

　　最近從樹(shù)舌靈芝中獲得一對(duì)含有復(fù)雜6/5/5/6/5/6-稠合多環(huán)骨架的新穎靈芝雜萜(±)-spiroganoapplanin A，通過(guò)變溫實(shí)驗(yàn)、X-單晶衍射和計(jì)算ECD的方法確定了其復(fù)雜的立體結(jié)構(gòu)?；钚詫?shí)驗(yàn)證明該化合物能夠通過(guò)抑制BACE1，CDK5和GSK3β所調(diào)節(jié)的通路減少Aβ淀粉樣蛋白的產(chǎn)生和抑制Tau蛋白的磷酸化，顯示出抗阿爾茲海默癥的潛力。該研究結(jié)果發(fā)表在天然藥化主流期刊Organic Chemistry Frontiers上。 

　　另外，基于靈芝雜萜的HPLC-UV-MS特征，定向從樹(shù)舌靈芝（G. applanatum）中獲得五對(duì)結(jié)構(gòu)新穎的雜萜二聚體，(±)-applanmerotic acid A和(±)-applandimeric acids A-D，以及結(jié)構(gòu)中含有復(fù)雜的2-酮-螺[呋喃[3,2-b]苯并呋喃-3,2′-萘]核心片段的applanmerotic acid B。其生源的推導(dǎo)發(fā)現(xiàn)多環(huán)片段的構(gòu)建與特征的Diels-Alder反應(yīng)有關(guān)。體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)證明了(±)-applandimeric acid D具有抑制FPR2受體的活性，并通過(guò)分子對(duì)接闡明了該化合物的作用位點(diǎn)。同時(shí)，(±)-applandimeric acid D可激活AMPK信號(hào)通路抑制PPAR-γ、C/EBP-β、FABP4和FAS的表達(dá)，從而抑制脂質(zhì)的生成。該系列研究發(fā)表在國(guó)際期刊Organic Chemistry Frontiers和Bioorganic Chemistry上。 

　　該研究團(tuán)隊(duì)于2018年在Natural Products Bioprospecting上首次發(fā)表了關(guān)于靈芝雜萜的綜述，從結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、來(lái)源、藥理活性等方面系統(tǒng)綜述了2013-2018年間發(fā)表的135個(gè)靈芝雜萜。近5年來(lái)，靈芝雜萜研究取得了快速發(fā)展，200多個(gè)新穎結(jié)構(gòu)及其藥理活性被陸續(xù)報(bào)道，部分結(jié)構(gòu)新穎的靈芝雜萜被全合成或半合成。因此更新靈芝雜萜的研究進(jìn)展，為雜萜研究提供新視角十分必要?；诖?，該研究團(tuán)隊(duì)近期在天然產(chǎn)物研究領(lǐng)域國(guó)際頂級(jí)期刊Natural Product Reports上在線發(fā)表了題為Structural diversity, hypothetical biosynthesis, chemical synthesis, and biological activity of Ganoderma meroterpenoid的綜述論文。 

　　該綜述總結(jié)了2018-2022年間報(bào)道的200多個(gè)新靈芝雜萜中142個(gè)代表性的結(jié)構(gòu)。同時(shí)，根據(jù)這些雜萜的結(jié)構(gòu)特征和生物合成關(guān)系將其分為六種類(lèi)型?？紤]到目前尚無(wú)關(guān)于靈芝雜萜生物合成的報(bào)道，研究人員提出了靈芝雜萜可行的生物合成途徑，以期為生物合成研究提供新的思路。另外，一些有趣的靈芝雜萜的化學(xué)合成，如具有旋轉(zhuǎn)門(mén)式骨架的lingzhiol，含有獨(dú)特的剛性methanobenzo[c]oxocino[2,3,4-ij]isochromene的cochlearoid B，具有罕見(jiàn)的二氧環(huán)戊二烯基片段的applanatumol B，具有順式6/6環(huán)的cochlearoid A，具有4/5/6/6/6-稠合五環(huán)結(jié)構(gòu)的cochlearol B，以及含有6/6/5-稠合三環(huán)骨架的applantuumols X和Y被全面總結(jié)。這些新型骨架的構(gòu)建包括[3 + 2]環(huán)加成反應(yīng)、環(huán)氧-芳烴環(huán)化和內(nèi)酯生成、串聯(lián)重排/還原/內(nèi)酯化、Friedel-Crafts環(huán)化、Michael加成、Suzuki-Miyaura交叉偶聯(lián)和酸促Prins環(huán)化級(jí)聯(lián)等，為復(fù)雜結(jié)構(gòu)以及類(lèi)似結(jié)構(gòu)的合成奠定基礎(chǔ)。進(jìn)一步對(duì)靈芝雜萜在抗糖尿病、保護(hù)肝臟、抗心血管疾病、抗脂肪生成、保護(hù)腎臟、抗阿爾茨海默癥、抗炎等方面的研究進(jìn)展進(jìn)行總結(jié)，指出靈芝雜萜在治療代謝性疾病方面具有重要潛力。最后，研究人員通過(guò)深度分析靈芝在藥物研究中的現(xiàn)狀，提出了靈芝雜萜在生物合成研究方面的必要性和存在的難點(diǎn)。 

　　昆明植物研究所彭惺蓉副研究員為論文第一作者和通訊作者，邱明華研究員為通訊作者，德國(guó)馬普化學(xué)生態(tài)所Sybille B. Uniscker教授和Jonathan Gershenzon教授參與了該綜述工作。該研究得到了云南省科技廳基礎(chǔ)研究面上項(xiàng)目（No. 202001AT070070, 202301AT070332）和中國(guó)科學(xué)院“青年創(chuàng)新促進(jìn)會(huì)”項(xiàng)目（No.2019383）的資助。