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中藥黃芪是蒙古黃芪或膜莢黃芪的干燥根，始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，被列為上品。黃芪三萜是黃芪的主要有效成分，具有多種藥理活性，包括免疫激活、器官保護、抗癌和治療糖尿病等。然而，由于黃芪三萜結(jié)構(gòu)復雜且黃芪自然資源有限，傳統(tǒng)的分離提取或化學合成方法成本較高，限制了基于黃芪三萜類藥物的開發(fā)。因此，利用合成生物學或基因編輯手段實現(xiàn)黃芪三萜異源生產(chǎn)或植物高效合成，被認為是解決這一資源短缺瓶頸的有效途徑，但是關(guān)于其合成通路一直未被完整解析。

中國科學院昆明植物研究所植物化學與天然藥物重點實驗室天然藥物化學前沿交叉團隊負責人黃勝雄研究員團隊對膜莢黃芪（Astragalus membranaceus）不同組織的轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)進行了深入分析，發(fā)現(xiàn)了可能參與黃芪三萜生物合成的氧化酶和糖基轉(zhuǎn)移酶——AmCYP88D25和AmGT11。與此同時，該研究團隊對膜莢黃芪進行了基因組測序和分析，最終挖掘到了可能負責黃芪三萜生物合成的基因簇，該基因簇除了包括上述AmCYP88D25和AmGT11兩個基因外，還包括其他三個氧化酶（AmCYP88D7、AmCYP71D756、AmOGD1）和一個糖基轉(zhuǎn)移酶基因（AmGT36）。通過體外酶活驗證、煙草瞬時表達、酵母體內(nèi)功能分析和毛狀根RNAi突變株表征等手段，確認了位于基因簇上的這六個基因在黃芪三萜生物合成中的關(guān)鍵作用。在此基礎(chǔ)上，研究團隊將上述六個基因（AmCYP88D25、AmCYP88D7、AmCYP71D756、AmOGD1、AmGT11、AmGT36）與AtCPR1、AmOSC3和NbtHMGR在本氏煙草中進行共表達，成功實現(xiàn)了黃芪三萜在煙草葉片的異源合成，產(chǎn)量可達2.224 mg/g干重。

該研究發(fā)現(xiàn)的黃芪三萜生物合成基因簇是目前報道的自然界最大天然產(chǎn)物生物合成基因簇（4 Mb）。與之前報道的三萜類基因簇不同，這一基因簇缺少骨架合成酶，為其他萜類天然藥物的生物合成解析提供了重要參考?；虼刂?/span>AmOGD1參與黃芪三萜的生物合成說明了植物似乎不僅利用細胞色素P450氧化酶，還可以利用α-酮戊二酸依賴的雙加氧酶家族（AmOGD1）成員修飾三萜骨架。此外，這些基因的挖掘和生物合成途徑的完整解析為后續(xù)的中藥新品種選育及黃芪三萜抗心衰創(chuàng)新藥物研發(fā)奠定了堅實的基礎(chǔ)。

以上成果以Total biosynthesis of the medicinal?triterpenoid saponin astragalosides為題，發(fā)表在Nature Plants。黃勝雄專題組的徐冰艷博士研究生、黃建萍研究員、彭國情和曹文穎碩士研究生為本論文的共同第一作者，黃勝雄研究員為通訊作者，成都中醫(yī)藥大學和魯南制藥集團合作者為本研究提供了大力支持。上述工作得到了國家自然科學基金、國家合成生物學重點研發(fā)計劃和云南省“興滇英才支持計劃”等項目資助。

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圖1?黃芪三萜的生物合成

a?黃芪植物及中藥飲片；?b?黃芪三萜的生物合成基因簇；?c?黃芪三萜的生物合成途徑及在煙草葉片中的生產(chǎn)