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　　1991年，美國University of Wisconsin 的Colin R. Jefcoate教授首次發(fā)現(xiàn)藥物代謝酶CYP1B1是CYP450家族的一個新成員。與CYP1A1、CYP1A2相比較，CYP1B1在肝臟以及肝外組織中都能夠表達(dá)。CYP1B1不但參與許多外源物的代謝如多環(huán)芳烴類化合物，還參與了體內(nèi)許多內(nèi)源性代謝物的代謝，包括類固醇激素、脂肪酸、褪黑素以及維生素的代謝。此外，CYP1B1與許多核受體如PPARs、RAR和ER相互作用，共同維持體內(nèi)重要生理物質(zhì)的代謝穩(wěn)態(tài)。近年來許多研究結(jié)果已經(jīng)表明，通過調(diào)控CYP1B1能夠明顯預(yù)防肥胖、高血壓、動脈粥樣硬化和癌癥的發(fā)生與發(fā)展。顯而易見，CYP1B1已經(jīng)成為一個治療代謝性疾病的重要靶標(biāo)。 

　　2008年，美國NIH的Frank J. Gonzalez研究組在藥學(xué)權(quán)威綜述性期刊Annual Review of Pharmacology and Toxicology發(fā)表了有關(guān)CYP1B1與青光眼的論文（2008, 48, 333-358）。近年來李飛研究組結(jié)合代謝組學(xué)方法和轉(zhuǎn)基因動物模型，在人源化的CYP1B1參與高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖、多環(huán)芳烴類化合物引起癌癥等方面取得了重要新進(jìn)展。例如，利用脂質(zhì)組學(xué)的方法研究組發(fā)現(xiàn)CYP1B1-SCD1共同促進(jìn)肥胖的形成（Journal of Proteome Research, 2014, 13, 2679-2687）。 

　　該綜述主要包括以下幾方面內(nèi)容： 

　　1、CYP1B1抑制劑的發(fā)現(xiàn)。到目前為止，已經(jīng)鑒定了50多個天然產(chǎn)物或合成化合物為CYP1B1的抑制劑，其中芪類、黃酮、香豆素和蒽醌是四種抑制CYP1B1活性的化學(xué)結(jié)構(gòu)類型。例如，2,4,3′,5′-Tetramethoxystilbene（TMS）是白藜蘆醇的衍生物（圖1），它對CYP1B1的抑制能力（IC₅₀ = 6 nM）是CYP1A1的50倍（IC₅₀ = 300 nM）和CYP1A2 的500倍（IC₅₀ = 3000 nM）。 

　　2、CYP1B1調(diào)控的代謝通路。CYP1B1能夠調(diào)節(jié)多條與代謝性疾病發(fā)生發(fā)展相關(guān)的代謝通路，包括類固醇激素類代謝、脂肪酸代謝、維生素代謝、褪黑素代謝（圖2）。其中，CYP1B1表達(dá)異常引起脂肪酸代謝的變化與肥胖、脂肪肝有密切關(guān)系。  

　　3、CYP1B1在代謝性疾病發(fā)生發(fā)展中的發(fā)揮作用。通過化學(xué)物質(zhì)或者基因修飾的方法來調(diào)節(jié)機(jī)體CYP1B1的表達(dá)，可以改善或者預(yù)防代謝性疾病。本文綜述了抑制CYP1B1可以改善肥胖、高血壓、腫瘤形成、腎功能不良等疾病（圖3）。此外，CYP1B1突變時還可能導(dǎo)致先天性青光眼。 

　　4、CYP1B1抑制劑在臨床上的潛在應(yīng)用。多項動物實驗研究已經(jīng)證實，CYP1B1的抑制劑能夠有效改善治療高血壓、肥胖和動脈粥樣硬化，減弱多環(huán)芳烴類化合物的致癌作用，并且可以減少臨床上一線抗癌藥物的耐藥性。CYP1B1抑制劑ZYC300用于治療晚期癌癥已經(jīng)完成I期、II期臨床試驗。 

　　該論文是由李飛研究組與Frank J. Gonzalez研究組共同完成，以“Potential role of CYP1B1 in the development and treatment of metabolic diseases”為題發(fā)表于藥學(xué)權(quán)威綜述性期刊Pharmacology & Therapeutics（2017, 178, 18-30）。 

　　文章鏈接 

　　圖1. 來源于天然產(chǎn)物的CYP1B1抑制劑 

　　圖2. CYP1B1調(diào)控與代謝性疾病相關(guān)的代謝通路 

　　圖3. 抑制CYP1B1改善肥胖