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　　抑郁癥是一種常見的精神疾病，全球有超過3億人患有抑郁癥，而且遍布各個(gè)年齡層。根據(jù)WHO報(bào)告，預(yù)計(jì)到2020年，抑郁癥將成為繼心腦血管疾病之后導(dǎo)致人類死亡和致殘的第二大類疾病。目前臨床使用的抗抑郁藥物主要有選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRI）、5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRI）、三環(huán)類抗抑郁藥（TCA）和單胺氧化酶抑制劑（MAOI）。其中TCA和MAOI類藥物由于副作用大正逐漸退出市場。因此研究和開發(fā)新結(jié)構(gòu)類型和作用靶點(diǎn)的抗抑郁藥物具有重要意義。前期，中國科學(xué)院昆明植物研究所陳紀(jì)軍研究團(tuán)隊(duì)利用本研究組建立的抗精神疾病細(xì)胞和整體動(dòng)物研究平臺(tái)，對(duì)赤芍、柴胡、酸棗仁、合歡花、遠(yuǎn)志等傳統(tǒng)中藥進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)了系列活性化合物。近期，該研究團(tuán)隊(duì)在發(fā)現(xiàn)作用于褪黑素受體的具有抗抑郁作用的新型小分子方面取得重要進(jìn)展。 

　　褪黑素主要是由松果體產(chǎn)生的一種吲哚類激素，其分泌異常，或?qū)?yīng)受體的表達(dá)和活性改變，會(huì)引發(fā)一系列精神疾病如抑郁癥和睡眠障礙等。利用褪黑素受體（MT₁和MT₂）的體外篩選模型，從傳統(tǒng)中藥厚樸中發(fā)現(xiàn)厚樸酚對(duì)MT₁和MT₂受體均具有一定的激動(dòng)作用。為了發(fā)現(xiàn)高活性的化合物，對(duì)厚樸酚進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾與優(yōu)化，合成系列衍生物（圖1）。通過體外活性測定，表明厚樸酚葡萄糖苷（7c）活性最強(qiáng)，較厚樸酚對(duì)MT₁和MT₂受體的激動(dòng)作用增強(qiáng)2.5-7.5倍，EC₅₀分別為0.40和0.38 mM。體內(nèi)藥效評(píng)價(jià)結(jié)果表明化合物7c能夠顯著縮短小鼠強(qiáng)迫游泳和懸尾實(shí)驗(yàn)中的小鼠不動(dòng)時(shí)間，具有潛在抗抑郁作用（圖2）。腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)檢測結(jié)果顯示化合物7c可以顯著升高腦內(nèi)不同區(qū)域的去甲腎上腺素水平和多巴胺受體的活性（圖3），而二者與抑郁癥密切相關(guān)。這些研究結(jié)果提示化合物7c可以通過影響小鼠腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)水平發(fā)揮潛在抗抑郁的作用。隨后對(duì)化合物7c進(jìn)行了體內(nèi)代謝產(chǎn)物研究和初步的安全性評(píng)價(jià)，從其血漿，尿液和糞便中共檢測到25個(gè)代謝產(chǎn)物（圖4），急性毒性實(shí)驗(yàn)表明該化合物的LD50 >2 g/kg，提示具有較好的安全性。綜上，化合物7c具有開發(fā)成新型抗抑郁藥物的潛在應(yīng)用前景。 

　　該研究結(jié)果楊通華為第一作者，陳紀(jì)軍為通訊作者以 “Synthesis and Biological Evaluation of Magnolol Derivatives as Melatonergic Receptor Agonists with Potential Use in Depression”為標(biāo)題在學(xué)科領(lǐng)域頂尖刊物 European Journal of Medicinal Chemistry上發(fā)表（2018，156，pp 381-393）。申請(qǐng)了2項(xiàng)中國專利“厚樸酚-4-O-β-D-葡萄吡喃糖苷在制備治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病藥物中的應(yīng)用（CN108143741）”和“厚樸酚衍生物在制備治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病藥物中的應(yīng)用（申請(qǐng)?zhí)枺?/span>201810749655.7）”。本研究得到了特色研究所項(xiàng)目基金的支持。 

　　文章鏈接 

圖1 厚樸酚衍生物的合成和化合物7c的活性測定

圖2 化合物7c的體內(nèi)藥效評(píng)價(jià) 

圖3 化合物7c對(duì)腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)的影響

圖4 化合物7c的體內(nèi)代謝產(chǎn)物分析

　?。ㄘ?zé)任編輯：李雪）