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昆明植物所在TKI的代謝與毒性研究中取得新進(jìn)展 文章來(lái)源:植物化學(xué)與西部植物資源持續(xù)利用國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 | 發(fā)布時(shí)間:2019-03-25 | 作者:趙琦 | 瀏覽次數(shù): | 【打印】 【關(guān)閉】 酪氨酸激酶抑制劑(TKI)在臨床上用于治療多種惡性癌癥,如肺癌、乳腺癌、腎癌、神經(jīng)內(nèi)分泌胰腺癌、胃腸道間質(zhì)瘤及慢性骨髓白血病。目前,許多國(guó)內(nèi)外研究機(jī)構(gòu)、跨國(guó)制藥公司正在以酪氨酸激酶為靶點(diǎn)開(kāi)展抗腫瘤藥物的研發(fā)。截至2019年3月,FDA批準(zhǔn)了46種小分子激酶抑制劑,其中34種為TKI。許多天然產(chǎn)物具有抑制酪氨酸激酶的活性,例如毛萼乙素、海生素、雷公藤甲素、姜黃素、小蘗胺、扁蒴藤素、綠原酸。天然產(chǎn)物中的高三尖杉酯堿及Tanespimycin可以通過(guò)抑制酪氨酸激酶發(fā)揮抗腫瘤的作用,目前正在開(kāi)展治療惡性腫瘤的臨床試驗(yàn)。然而,臨床數(shù)據(jù)顯示TKI可以引起肝臟的毒副作用,這直接影響它們?cè)谂R床上的使用。中國(guó)科學(xué)院昆明植物研究所天然藥物化學(xué)前沿交叉團(tuán)隊(duì)李飛研究組采用代謝組學(xué)方法對(duì)TKI的代謝與毒性開(kāi)展研究,取得了系列研究進(jìn)展(Xenobiotica 2018, DOI:10.1080/00498254; J Pharmaceut Biomed 2018, 159, 524-535)。近期在對(duì)Sunitinib的研究取得了新進(jìn)展。 Sunitinib在臨床上用于治療晚期腎細(xì)胞癌、胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤等。研究發(fā)現(xiàn),Sunitinib在小鼠體內(nèi)產(chǎn)生Sunitinib的谷胱甘肽(GSH)結(jié)合物。隨著給藥天數(shù)以及給藥劑量的增加,Sunitinib及其GSH結(jié)合物的蓄積也增加。并且GSH結(jié)合物的濃度與血漿中ALT和AST的水平成正相關(guān)性,當(dāng)提前給予藥物代謝酶抑制劑1-aminobenzotriazole(ABT)時(shí),Sunitinib肝毒性降低的同時(shí)GSH結(jié)合物的蓄積也減少。這些結(jié)果表明,Sunitinib及其GSH結(jié)合物在肝臟中的蓄積導(dǎo)致它的肝臟毒性。進(jìn)一步采用非靶標(biāo)代謝組學(xué)方法分析Sunitinib給藥后小鼠血漿、肝臟、尿樣及糞樣中的內(nèi)源性代謝物變化,揭示Sunitinib肝毒性破壞了小鼠體內(nèi)的線粒體脂肪酸-β氧化以及膽汁酸代謝平衡,并且PPARα核受體的激動(dòng)劑Fenofibrate通過(guò)改善線粒體脂肪酸-β氧化,明顯減輕Sunitinib引起的肝毒性。該研究為Sunitinib肝毒性的發(fā)生機(jī)制以及臨床上減輕它的肝毒性提供了重要科學(xué)依據(jù)。 上述研究結(jié)果以“Impaired clearance of sunitinib leads to metabolic disorders and hepatotoxicity”為題發(fā)表于British Journal of Pharmacology雜志。博士生趙琦為第一作者,李飛研究員為文章通訊作者。
圖1 Sunitinib影響肝臟中代謝物的水平
圖2 Sunitinib肝損傷機(jī)制 (責(zé)任編輯:李雪)
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