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昆明植物所在異戊烯基雜合酰基間苯三酚（PPAP）類天然產(chǎn)物的研究中取得新進展 文章來源:植物化學(xué)與西部植物資源持續(xù)利用國家重點實驗室 | 發(fā)布時間：2019-04-29 | 作者:許剛 | 瀏覽次數(shù)： | 【打印】 【關(guān)閉】 從特色天然產(chǎn)物類群和重要藥用植物類群中發(fā)掘結(jié)構(gòu)新穎、活性顯著的化合物是植物化學(xué)研究的重要內(nèi)容與使命。多環(huán)多異戊烯基取代?；g苯三酚類天然產(chǎn)物（簡稱PPAP）是一類源自聚酮和異戊烯基復(fù)合途徑、且特異性分布于廣義藤黃科(Guttiferae)植物中的特色天然產(chǎn)物類群。其研究始于上世紀1975年，前蘇聯(lián)科學(xué)家從西方著名抗抑郁藥用植物貫葉金絲桃(Hypericum perforatum)中鑒定了首個具有雙環(huán)[3,3,1]壬烷-2,4,9-三酮核心骨架的PPAP類化合物貫葉金絲桃素(hyperforin)并引起了相關(guān)領(lǐng)域科學(xué)家的廣泛興趣。目前報道的天然PPAP已超過500個；除了其生源為特色的復(fù)合途徑之外，其核心骨架多其他天然產(chǎn)物類群少見的立體、剛性結(jié)構(gòu)，與常規(guī)的黃酮、香豆素等多酚類及萜類、生物堿類也截然不同；此外其在抗抑郁和抗腫瘤方面的藥理活性值得深入挖掘和研究。 中國科學(xué)院昆明植物研究所重要類群植物化學(xué)及功能研究團隊許剛研究組長期從事天然PPAP的研究工作，先后對近20種藤黃科植物中的PPAP類成分開展了深入的研究，發(fā)現(xiàn)了大量結(jié)構(gòu)新穎、活性顯著的化合物；相關(guān)成果在Org. Lett., Chem. Commun., Sci. China Chem.和J. Nat. Prod.等國際高水平雜志上發(fā)表原創(chuàng)性論文近30篇，2018年應(yīng)邀在化學(xué)領(lǐng)域top1的權(quán)威雜志Chem. Rev.上發(fā)表論文，對這一領(lǐng)域的研究進展與發(fā)展態(tài)勢進行了總結(jié)與展望，有力的推動了天然PPAP的研究進程。近期研究組在研究所“學(xué)科交叉引導(dǎo)性項目KIB2017001”和云南省重點基金（2015FA032）等項目的資助下，選擇對藤黃科不同屬（genus）、組（section）的代表性物種開展了PPAP針對性研究，并取得了一系列突破性的原創(chuàng)研究成果。 其中博士研究生汪永玲在藤黃屬代表性物種菲島福木（Garcinia subelliptica）的研究中，通過HPLC-MS發(fā)現(xiàn)了MS>900的分子離子峰的存在，并經(jīng)由一系列分離純化手段成功純化得到化合物garsubelone A。然而，該化合物譜圖信號的重疊、缺失等因素對其結(jié)構(gòu)確證帶來了巨大的挑戰(zhàn)，最終研究組憑借多年積累的經(jīng)驗，確定garsubelone A為具有6/6/6/6/6/6/6七環(huán)復(fù)雜骨架的PPAP二聚體，并由X射線單晶衍射確定了其絕對構(gòu)型。生源上該化合物應(yīng)該是由garsubelone B的C-3位的異戊烯基末端脫氫形成共軛雙烯后，與secohyperforin通過Diels-Alder環(huán)加成反應(yīng)以及進一步環(huán)化形成。上述研究成果以“Garsubelone A, the First Dimeric Polycyclic Polyprenylated Acylphloroglucinols with Complicated Heptacyclic Architecture from Garcinia subelliptica”為題發(fā)表在Organic Letters (DOI: 10.1021/acs.orglett.9b00388）。系首個天然PPAP二聚體的研究報道。
圖1. Garsubelone A和B的結(jié)構(gòu)以及生源途徑推斷 碩士研究生胡雅麗在金絲桃屬黃海棠組黃海棠（Hypericum ascyron）的研究中發(fā)現(xiàn)了一系列核心結(jié)構(gòu)為簡單環(huán)己烷的PPAP類化合物（nor-BPAP）。前期文獻報道的該類化合物有18個，但由于其結(jié)構(gòu)簡單而未受到足夠的重視；2014年文獻提出該類化合物可能是橋環(huán)型PPAP通過Retro-Claisen以及脫羧反應(yīng)而來（Org. Lett. 2014, 16, 3448–3451）。本研究發(fā)現(xiàn)這類母核結(jié)構(gòu)貌似簡單的化合物側(cè)鏈可進一步經(jīng)由[4 + 2]自由基環(huán)化，形成具有6/6/5/6復(fù)雜環(huán)系的PPAP類衍生物——Norascyronones A和B。同時發(fā)現(xiàn)其中部分化合物具有較好的體外細胞毒活性。目前上述研究成果以“Norascyronones A and B, 2,3,4-nor-Polycyclic Polyprenylated Acylphloroglucinols from Hypericum ascyron”為題發(fā)表在Organic Letters, (2019, 21, 1007–1010; DOI: 10.1021/acs.orglett.8b04022)上。
圖2. Norascyronone A的結(jié)構(gòu)以及可能的生源途徑 此外碩士研究生張芯雯在金絲桃屬貫葉連翹組揚子小連翹（H. faberi）的研究中發(fā)現(xiàn)了一系列異戊烯基雜合的?；g苯三酚衍生物(Faberiones A–F, 1–6)，研究結(jié)果與其它金絲桃屬植物相比，共同點在于均屬異戊烯基雜合?；g苯三酚類天然產(chǎn)物，但是具體的結(jié)構(gòu)類型具有十分顯著的差異，主要表現(xiàn)在：（1）與常規(guī)PPAP類天然產(chǎn)物苯環(huán)均為去芳化不同，揚子小連翹中的化合物保留了酚性母核；（2）異戊烯基未與間苯三酚母核發(fā)生進一步的環(huán)化反應(yīng)；（3）其?；慕Y(jié)構(gòu)比常規(guī)PPAP更為多樣，提示其來源也更多復(fù)雜和多樣。值得一提的是，盡管化合物faberiones A–D（1–4）與二苯乙烯類衍生物具有相似的結(jié)構(gòu)，但綜合分析本次研究獲得的結(jié)構(gòu)類似物，以及其他金絲桃屬植物的間苯三酚類衍生物的結(jié)構(gòu)特征與生源，其生源與常規(guī)的二苯乙烯類衍生物具有顯著的區(qū)別。目前上述研究成果已經(jīng)以“Prenylated Acylphloroglucinols from Hypericum faberi”為題發(fā)表于Journal of Natural Products(np-2018-01006t)上。這一研究結(jié)果也為異戊烯基雜合?；g苯三酚類衍生物的生源途徑以及化學(xué)多樣性的理解提供了重要參考。
圖3. 揚子小連翹中的Faberiones A, E和F的結(jié)構(gòu) 上述研究成果，不僅進一步豐富了異戊烯基雜合?；g苯三酚類天然產(chǎn)物的研究內(nèi)容，體現(xiàn)了天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)多樣性、復(fù)雜性和生源途徑特殊性的化學(xué)之美；同時也發(fā)現(xiàn)多個分子具有顯著的藥理活性，為新型先導(dǎo)分子的發(fā)掘提供了候選；此外發(fā)現(xiàn)不同物種化學(xué)成分的具有顯著性差異，為生源途徑探索及進一步的發(fā)掘利用研究提供了有價值的線索。 （責(zé)任編輯：李雪）
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