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　　近年來(lái)天然藥物化學(xué)的研究越來(lái)越注重活性顯著的新穎、特色天然產(chǎn)物類群的創(chuàng)新性研究。天然PPAP是一類異戊烯基雜合去芳化間苯三酚母核的特殊天然產(chǎn)物類群。由于其新穎、復(fù)雜、多變、獨(dú)特的化學(xué)結(jié)構(gòu)以及在神經(jīng)系統(tǒng)與腫瘤等方面的潛力，吸引了去全球科學(xué)家的廣泛關(guān)注。然而由于天然PPAP的“分離-純化-鑒定”存在巨大挑戰(zhàn)，加之其功能研究一直未能夠取得突破性的進(jìn)展，導(dǎo)致近年來(lái)這一領(lǐng)域的研究主要集中于天然產(chǎn)物化學(xué)與全合成化學(xué)研究，在藥學(xué)方面的進(jìn)展一直未能夠取得重大的突破。中科院昆明植物所許剛研究團(tuán)隊(duì)十多年來(lái)一直著力于天然PPAP的系統(tǒng)研究，并取得了一系列原創(chuàng)新研究成果，目前已在Org. Lett., Chem. Commun.等期刊上發(fā)表SCI論文30多篇，并于2018年受邀在國(guó)際頂尖雜志“Chem. Rev.”發(fā)表綜述，對(duì)這一領(lǐng)域的發(fā)展進(jìn)行了總結(jié)與展望。 

　　近期，研究團(tuán)隊(duì)與中科院昆明動(dòng)物所年寅博士合作發(fā)現(xiàn)首個(gè)3,3,5,5-四異戊烯基取代生源前體的PPAP類化合物hyphenone A對(duì)Ca_v3.1有顯著抑制作用（Tetrahedron Lett. 2019, 60, 151220），并被國(guó)際權(quán)威雜志Nat. Prod. Rep.評(píng)為“Hot Off Press” （2019, 36, 161）。合作雙方以此為契機(jī)，對(duì)新近發(fā)現(xiàn)的新穎結(jié)構(gòu)PPAP開展了離子通道方面藥理活性的深入挖掘，結(jié)果發(fā)現(xiàn)金絲梅（Hypericum patulum）中具有新穎spiro[bicyclo[3.2.1]octane-6,1'-cyclohexan]-2',4',6'-trione籠狀骨架的hypatone A（1）對(duì)Ca_v3.1的激活作用EC₅₀ = 3.80微摩爾，可被視為目前最強(qiáng)的Ca_v3.1激活劑。有趣的是，其可能的生源前體（2–4）表現(xiàn)出截然相反的抑制活性，其中化合物4是目前活性最強(qiáng)天然抑制劑（IC₅₀ = 0.19微摩爾）；電生理研究還揭示了化合物1和其生物學(xué)前體2作用于同一個(gè)靶點(diǎn)。值得指出的是，如上所述的生源直接相關(guān)卻具有完全相反活性的案例，在天然產(chǎn)物中是十分罕見的，其構(gòu)效關(guān)系與機(jī)制還值得進(jìn)一步的研究。此外，研究還發(fā)現(xiàn)化合物1能夠恢復(fù)誘發(fā)脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)42型（目前無(wú)藥可治的遺傳性神經(jīng)退行性疾?。┑?/span>Ca_v3.1突變通道的門控特性，為相關(guān)藥物研發(fā)提供了首個(gè)先導(dǎo)結(jié)構(gòu)。下一步將以上述分子為探針分子，闡明它們與通道的結(jié)合位點(diǎn)及調(diào)控方式。這一工作不僅為天然PPAP的活性研究注入了新的活力，也將為Ca_v3.1這類特殊鈣通道開放及關(guān)閉分子機(jī)理的認(rèn)知夯實(shí)基礎(chǔ)。 

圖1 分別為Ca_v3.1鈣通道最強(qiáng)天然激活劑與抑制劑的PPAP類化合物