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　　 莨菪堿（hyoscyamine）及其消旋體阿托品（atropine）和其衍生物東莨菪堿（scopolamine）均屬于托品烷生物堿（Tropane Alkaloids，TAs），為臨床基本藥物。茄科藥用植物顛茄（Atropa belladonna）是商業(yè)化生產(chǎn)TAs的主要來源，但TAs在植物體中含量很低，導(dǎo)致其價(jià)格高昂。采用代謝工程技術(shù)培育高產(chǎn)TAs的藥用植物或基于合成生物學(xué)技術(shù)生產(chǎn)TAs成為相關(guān)醫(yī)藥行業(yè)共同追求的重要目標(biāo)，而實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)的前提是闡明TAs生物合成途徑的關(guān)鍵酶基因。國外科學(xué)家曾在著名期刊Natural Product Reports（天然產(chǎn)物報(bào)告）發(fā)表題為《Tropane alkaloid biosynthesis. A century old problem unresolved》的評(píng)論（Humphrey & O’Hagan. Natural Product Reports. 2001），闡述TAs的生物合成解析是一個(gè)長達(dá)世紀(jì)的難題。

　　 中國科學(xué)院昆明植物研究所植物化學(xué)與西部植物資源持續(xù)利用國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室天然藥物化學(xué)前沿交叉團(tuán)隊(duì)負(fù)責(zé)人黃勝雄研究員在TAs的生物合成方向持續(xù)開展研究，并取得了系列重要進(jìn)展。如發(fā)現(xiàn)了選擇性高效合成三羰基戊二酸的新類型植物III型聚酮合酶，揭示了托品烷生物堿生物合成中基本骨架形成的機(jī)理（Nature Communications, 2019, 10, 4036）;與西南大學(xué)廖志華教授團(tuán)隊(duì)合作分離鑒定了海螺堿生物合成途徑中苯乳酸UDP-糖基轉(zhuǎn)移酶和海螺堿合成酶，并對(duì)其功能進(jìn)行研究（New Phytologist, 2020, 225, 1906-1914）。 

　　 近期，該課題組與西南大學(xué)廖志華教授團(tuán)隊(duì)再次合作，采用多組學(xué)、植物分子生物學(xué)、結(jié)構(gòu)生物學(xué)等多學(xué)科的研究手段和方法，發(fā)現(xiàn)并鑒定了莨菪堿生物合成途徑中催化莨菪醛生成莨菪堿的關(guān)鍵酶——莨菪醛脫氫酶（hyoscyamine dehydrogenase，HDH）。在此基礎(chǔ)上，進(jìn)一步對(duì)HDH的蛋白晶體結(jié)構(gòu)及體外酶促反應(yīng)機(jī)制開展研究，通過分子對(duì)接、關(guān)鍵催化殘基突變和氘原子標(biāo)記實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，HDH是一個(gè)能夠催化莨菪醛和莨菪堿雙向轉(zhuǎn)化的氧化還原酶。在生理?xiàng)l件下，HDH利用[4R-2H] NADPH作為還原力，主要發(fā)揮將莨菪醛還原為莨菪堿的催化功能（圖1）。此外，較低的催化活性表明HDH可能是莨菪堿生物合成途徑的限速酶，因此在顛茄發(fā)根中過表達(dá)HDH能夠大幅度提高莨菪堿產(chǎn)量。HDH的發(fā)現(xiàn)標(biāo)志著以莨菪堿為代表的藥用托品烷類化合物的生物合成途徑得以完整解析，為基于合成生物學(xué)的莨菪堿藥物的異源生產(chǎn)奠定了基礎(chǔ)。相關(guān)成果以“Biochemical and metabolic insights into hyoscyamine dehydrogenase”為題在線發(fā)表于國際催化領(lǐng)域權(quán)威期刊《美國化學(xué)學(xué)會(huì)·催化》（ACS Catalysis, 2021, 11, 2912-2924）。黃勝雄研究組的顏一軍副研究員、廖志華研究組的邱飛博士和曾俊嵐博士生為本論文的共同第一作者，黃勝雄研究員和廖志華教授為共同通訊作者。

圖1 莨菪醛脫氫酶HDH催化莨菪堿的形成機(jī)制

　　鑒于在托品烷生物堿生物合成領(lǐng)域的貢獻(xiàn)，該課題組還受天然產(chǎn)物領(lǐng)域權(quán)威綜述期刊Natural Product Reports副主編的邀請(qǐng)，撰寫了近100年來托品烷生物堿的生物合成研究綜述。該綜述主要包括了TAs化合物在植物中的種屬特異性分布以及結(jié)構(gòu)多樣性、早期同位素標(biāo)記喂養(yǎng)實(shí)驗(yàn)和近期的分子與生化研究結(jié)果、TAs的合成生物學(xué)研究現(xiàn)狀和展望以及通過實(shí)驗(yàn)結(jié)果分析詳細(xì)闡明了Robinson的經(jīng)典托品酮化學(xué)全合成是仿生合成（圖2）。該長篇綜述以“Tropane alkaloid biosynthesis: a centennial review”為題發(fā)表在Natural Product Reports （Nat Prod Rep. 2021 Feb 3. doi: 10.1039/d0np00076k）。黃勝雄研究組的黃建萍博士為本文的第一作者，黃勝雄研究員為通訊作者。

　　以上所有研究成果得到了國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（U1902212、32000239和U1702285）、國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃（2018YFA0900600）、中科院戰(zhàn)略先導(dǎo)B科技專項(xiàng)（XDB27020205）、中科院前沿交叉科學(xué)領(lǐng)域重點(diǎn)項(xiàng)目（QYZDB-SSW-SMC051）和云南省基礎(chǔ)研究計(jì)劃項(xiàng)目（2019FJ007、2019FA034和2019ZF011–2）等基金資助。

圖2 Robinson的托品酮經(jīng)典化學(xué)全合成（左）和托品酮在植物細(xì)胞內(nèi)的合成途徑（右）

　　文章鏈接：

　　1.ACS Catalysis, 2021, 11, 2912-2924 

　　2.Nat Prod Rep.2021 Feb 3. doi: 10.1039/d0np00076k 

　　3.New Phytologist, 2020, 225, 1906-1914