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　　蒿屬植物全球分布較廣，我國種類眾多，其中黃花蒿（青蒿）、茵陳、艾等是治療瘧疾、肝炎、風(fēng)濕等多種疾病的著名中藥。蒿屬植物主要化學(xué)成分有單萜、倍半萜、三萜、黃酮等。結(jié)構(gòu)獨(dú)特、具有顯著抗瘧疾活性的青蒿素是由我國著名科學(xué)家屠呦呦1972年從蒿屬植物黃花蒿中發(fā)現(xiàn)，對青蒿素進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，研發(fā)出了蒿甲醚、青蒿琥酯和雙氫青蒿素，成為全球首創(chuàng)的抗瘧新藥，榮獲2015年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。蒿屬中倍半萜二聚體結(jié)構(gòu)復(fù)雜，類型多樣，是近年倍受關(guān)注的另一類重要特征成分，但它們在植物中含量較低、定向分離純化不易實(shí)現(xiàn)、結(jié)構(gòu)鑒定難度大、活性研究較少。此前國內(nèi)外團(tuán)隊(duì)經(jīng)過30多年的研究，從11種蒿屬植物中共鑒定85個(gè)倍半萜二聚體，活性研究發(fā)現(xiàn)二聚體具有抗腫瘤和抗炎等活性。

　　肝癌是嚴(yán)重威脅人類健康的惡性腫瘤，全球每年肝癌新發(fā)人數(shù)超過84萬，因肝癌導(dǎo)致的死亡人數(shù)達(dá)78萬，而約50%的肝癌新發(fā)病例發(fā)生在我國。目前，臨床上用于治療肝癌的常用藥物有酪氨酸激酶抑制劑索拉非尼、瑞格菲尼、樂伐替尼、卡博替尼，PD-1抑制劑納武單抗、帕姆單抗以及血管內(nèi)皮生長因子受體2（VEGFR-2）拮抗劑雷莫盧單抗等7個(gè)藥物，雖取得了一定療效，但常導(dǎo)致急性腎損傷等不良反應(yīng)，而且還易產(chǎn)生耐藥性。國外從蒿屬植物亮綠蒿中得到的倍半萜阿格拉賓的二甲胺鹽酸鹽已成功上市，用于治療肝癌、乳腺癌、結(jié)腸癌等。 

　　為了從蒿屬植物中尋找結(jié)構(gòu)獨(dú)特、作用機(jī)制新穎的抗肝癌先導(dǎo)化合物和創(chuàng)新藥物，中國科學(xué)院昆明植物研究所陳紀(jì)軍研究團(tuán)隊(duì)經(jīng)過多年的探索，建立了蒿屬植物中倍半萜二聚體的定向識別、分離純化與抗肝癌活性跟蹤相結(jié)合的方法，對全國30個(gè)省區(qū)50余種蒿屬植物進(jìn)行了系統(tǒng)篩選，發(fā)現(xiàn)了數(shù)十種值得研究的蒿屬植物。  

　　研究團(tuán)隊(duì)首次發(fā)現(xiàn)暗綠蒿(Artemisia atrovirens)對三株肝癌細(xì)胞(HepG2, SMMC-7721, Huh7)具有較強(qiáng)的抑制活性。以抗肝癌活性為導(dǎo)向，并結(jié)合LCMS開展定向分離，從暗綠蒿活性部位分離鑒定了143個(gè)化合物，發(fā)現(xiàn)新化合物79個(gè)。特別是發(fā)現(xiàn)倍半萜二聚體類化合物41個(gè)，其中32個(gè)為新化合物 (artematrolides A-Z, artematrovirenolides A-D, artematrodimers A, B)，占蒿屬植物已報(bào)道倍半萜二聚體總數(shù) (117個(gè)) 的27%，也是從一種蒿屬植物獲得倍半萜二聚體最多的研究報(bào)道。所發(fā)現(xiàn)的這些倍半萜二聚體主要通過分子間的Diels-Alder反應(yīng)聚合，包含8種聚合類型，特別是首次發(fā)現(xiàn)通過C-C單鍵連接的倍半萜二聚體 (Acta Pharm Sin B 2021, Org Chem Front 2021, Chin J Chem 2021)。 

圖1 蒿屬植物及暗綠蒿提取物抗肝癌活性 

圖2 暗綠蒿中倍半萜二聚體化學(xué)結(jié)構(gòu) 

　　研究還發(fā)現(xiàn)2個(gè)通過分子內(nèi)Diels-Alder反應(yīng)形成的具有5/5/6/5/5-五環(huán)環(huán)系和5/5/6/5-四環(huán)環(huán)系的高度籠狀的新穎倍半萜artatrovirenols A和B (J Org Chem 2020)，以及2個(gè)由兩分子愈創(chuàng)木烷倍半萜和1分子rotundane倍半萜通過碳-碳單鍵連接形成的倍半萜三聚體artematrotrimers A和B（Org Chem Front 2021）。 

圖3 暗綠蒿中新穎倍半萜單體和三聚體化學(xué)結(jié)構(gòu) 

　　活性研究表明40個(gè)倍半萜二聚體和28個(gè)倍半萜對三株肝癌細(xì)胞(HepG2, SMMC-7721, Huh7)具有細(xì)胞毒活性；其中6個(gè)倍半萜二聚體對HepG2肝癌細(xì)胞的增殖抑制活性較陽性藥物索拉非尼更強(qiáng) (IC₅₀: 7.7 μΜ)，其IC₅₀值在3.3~6.0 μΜ之間；artematrolides J, K和lavandiolide H對SMMC-7721細(xì)胞增殖抑制活性強(qiáng)于索拉非尼(IC₅₀: 9.9 μΜ)，IC₅₀值分別為6.0, 6.6和4.6 μΜ;7個(gè)化合物對 Huh7細(xì)胞增殖的抑制活性比索拉非尼(IC₅₀: 8.3 μΜ)更強(qiáng)，IC₅₀值在4.0~5.8 μΜ之間。特別是4個(gè)愈創(chuàng)木烷倍半萜二聚體artematrolides A, J, K 和lavandiolide H對三株肝癌細(xì)胞均具有較陽性藥物更強(qiáng)的細(xì)胞毒活性，其IC₅₀值分別為4.4, 7.6, 6.7, 3.8 μM (HepG2), 9.6, 6.6, 6.0, 4.6 μM (SMMC-7721) 和7.6, 6.9, 5.6, 4.5 μM (Huh7)。作用機(jī)制研究表明，lavandiolide H通過抑制腫瘤細(xì)胞侵襲和遷移，使細(xì)胞周期阻滯在G2/M期，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，下調(diào)BCL-1和PARP-1的表達(dá)，激活PARP-1上調(diào)裂解PARP-1的表達(dá)發(fā)揮抗肝癌作用，其作用機(jī)制不同于索拉菲尼。 

圖4 倍半萜二聚體lavandiolide H抗肝癌作用機(jī)制 

　　研究還發(fā)現(xiàn)artematrolide A對兩株宮頸癌細(xì)胞 (HeLa S3和SiHa) 具有顯著的細(xì)胞毒活性，其IC₅₀值分別為5.1和5.4 μM，優(yōu)于陽性對照藥物順鉑 (7.4和7.3 μM)。研究表明artematrolide A 能夠抑制兩株細(xì)胞的克隆形成、遷移和侵襲，阻滯細(xì)胞的生長周期并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡；能夠激活ROS/ERK/mTOR通路，并促進(jìn)細(xì)胞代謝方式由有氧糖酵解向線粒體呼吸轉(zhuǎn)化，從而抑制宮頸癌細(xì)胞的增殖(Phytomedicine, 2021)。 

圖5 倍半萜二聚體artematrolide A抗宮頸癌作用機(jī)制 

　　目前研究團(tuán)隊(duì)正在開展重要活性化合物的仿生合成、結(jié)構(gòu)優(yōu)化、藥效評價(jià)及成藥性研究等工作。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)一些二聚體具有顯著抗肝纖維化活性。該研究豐富了蒿屬植物中倍半萜二聚體的結(jié)構(gòu)類型，為發(fā)現(xiàn)新的抗肝癌活性先導(dǎo)分子提供了重要的化學(xué)和藥理學(xué)基礎(chǔ)。 

　　上述系列研究成果在本領(lǐng)域著名期刊Acta Pharmaceutica Sinica B (2021, 11, 1648–1666，一區(qū)，IF 11.4)，Organic Chemistry Frontiers (2021, 8, 1249–1256，一區(qū)，IF 5.3), Bioorganic Chemistry (2021, 114, 105072，二區(qū)，IF 5.3)，Phytomedicine (2021, 91, 153707，一區(qū)，IF 5.3), Chinese Journal of Chemistry (2021, doi:10.1002/cjoc.202100528，二區(qū)，IF 6.0) ,The Journal of Organic Chemistry (2020, 85, 13466–13471，二區(qū)，IF 4.4) 上發(fā)表。申請中國發(fā)明專利4項(xiàng) (申請?zhí)?/span>202010913333.9、202011274544.9、202110461377.7、202110754139.5)。中國科學(xué)院昆明植物研究所蘇麗花博士和張心湉碩士分別為論文第一作者，陳紀(jì)軍研究員為論文的通訊作者。相關(guān)研究得到了云嶺學(xué)者和云南省中青年學(xué)術(shù)和技術(shù)后備人才等項(xiàng)目的支持。后續(xù)研究已獲得了國家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目(22137008)和青年基金項(xiàng)目(82104040)資助。 

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