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　　多環(huán)多異戊烯基取代酰基間苯三酚（polycyclic polyprenylated acylphloroglucinol，簡稱PPAP）是一類具有雜合生源途徑的天然產(chǎn)物，主要包括橋環(huán)型、金剛烷型和由于上述兩種架構類型進一步裂環(huán)、重排以及其前體的側鏈環(huán)化得到的各種結構多樣的衍生結構類型。其中金剛烷型PPAP由于剛性的籠狀結構和類藥的分子骨架長期以來受到有機化學家和藥物學家的廣泛關注，但對其活性研究卻缺乏新的亮點。中國科學院昆明植物研究所植物化學與西部植物資源持續(xù)利用國家重點實驗天然PPAP及二萜等天然產(chǎn)物結構與功能專題組長期致力于天然PPAP的結構和功能的研究；近年來，通過與膜蛋白（離子通道）天然藥物研究專題組合作，發(fā)現(xiàn)了一系列橋環(huán)型和雜萜型的PPAP分子具有顯著的離子通道活性，并連續(xù)發(fā)表多篇高水平文章（J. Med. Chem. 2020, 63, 1709; Org. Lett. 2020, 22, 6339-6343; Tetrahedron Lett. 2019, 60, 151220），表明PPAP分子在離子通道活性方面的巨大潛力，同時促使研究團隊在金剛烷型PPAP分子的離子通道活性方面開展了進一步嘗試與探索。 

　　研究團隊在對金剛烷型PPAP的離子通道活性進行深入研究中發(fā)現(xiàn)兩個分子對疼痛和癲癇藥物研發(fā)的重要靶點Ca_v3.2 T-型鈣通道具有顯著抑制作用，且在高劑量時對心臟的毒性靶點hERG沒有明顯作用。其中，化合物1是一個具有全新的octahydro-2,5-methanoindene母核的新型金剛烷型PPAP，生源途徑分析其環(huán)合途徑與常規(guī)金剛烷型PPAP（C-7位異戊烯基與間苯三酚母核的C-3位環(huán)合）截然不同，應該源自橋環(huán)PPAP的C-7位異戊烯基與間苯三酚母核的C-4位環(huán)合而形成；并通過波譜數(shù)據(jù)結合量子化學的計算（NMR、ECD計算和DP4+分析）確定了其平面結構與絕對構型。值得指出的是化合物2對Ca_v3.2的抑制作用優(yōu)于Ca_v3.1和Cav3.3，具有明顯的選擇性。此外，體內研究表明2能顯著抑制由醋酸誘發(fā)的小鼠扭體反應，并延長小鼠第一次發(fā)生扭體反應的時間，其作用與目前在開展臨床試驗的T-型鈣通道抑制劑Z944相當。綜上，本研究不僅發(fā)現(xiàn)了一個新型的金剛完型PPAP，還首次揭示了金剛烷型PPAP對Ca_v3.2具有顯著的抑制作用，也為后續(xù)新穎止疼藥物的研發(fā)提供了新的結構模板。 

　　圖1 化合物1和2的結構及其對Ca_v3.2 T-型鈣通道抑制作用 

　　該成果以Caged polycyclic polyprenylated acylphloroglucinols as Ca_v3.2 low voltage-gated Ca²⁺ Channel Inhibitors from Hypericum curvisepalum為題發(fā)表于Nature Index期刊Chemical Communications（DOI: 10.1039/D2CC05396A.）。中國科學院昆明植物研究所葉巖松博士后，碩士生劉瑞和博士生姜娜娜為該論文的共同第一作者，中國科學院昆明植物研究所許剛研究員和年寅副研究員為論文的共同通訊作者。該研究得到了NSFC-云南省聯(lián)合基金（U1902213）、中科院西部之光交叉團隊和青年學者計劃以及云南省博士后定向培養(yǎng)資助等項目的支持。 

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