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　　靈芝是具有2000多年藥用歷史的傳統(tǒng)中藥。各大中藥典籍將其奉為上品，稱其具有“久食輕身不老、延年”的功效。而對于現(xiàn)代天然藥物研究來說，活性物質(zhì)的挖掘無疑是最重要的方法。靈芝雜萜（Ganoderma meroterpenoids, GMs）是靈芝中一類具有混合生源的天然產(chǎn)物，其結(jié)構(gòu)是由來源于莽草酸途徑的1,2,4-三取代苯基和來源于甲戊二羥酸途徑的萜類片段構(gòu)成。萜類片段的進一步氧化、環(huán)化、重排、偶合和二聚形成了結(jié)構(gòu)豐富的靈芝雜萜，從而引起了藥理學家和合成化學家的廣泛關注。

　　中國科學院昆明植物研究所邱明華研究團隊長期進行靈芝新穎功能成分的結(jié)構(gòu)及其活性的研究，在靈芝萜類化合物及調(diào)控脂質(zhì)生成、抗炎、抗阿爾茲海默癥等方面取得了系列進展（Bioorganic Chemistry, 2020, 104: 104263；Organic Chemistry Frontiers, 2021, 8; 3381; Bioorganic Chemistry, 2021, 116: 105338; Bioorganic Chemistry, 2021, 112: 104977; Chinese Journal of Chemistry, 2022, 40: 2633; Bioorganic Chemistry, 2023, 132: 106375）。 

　　最近從樹舌靈芝中獲得一對含有復雜6/5/5/6/5/6-稠合多環(huán)骨架的新穎靈芝雜萜(±)-spiroganoapplanin A，通過變溫實驗、X-單晶衍射和計算ECD的方法確定了其復雜的立體結(jié)構(gòu)?；钚詫嶒炞C明該化合物能夠通過抑制BACE1，CDK5和GSK3β所調(diào)節(jié)的通路減少Aβ淀粉樣蛋白的產(chǎn)生和抑制Tau蛋白的磷酸化，顯示出抗阿爾茲海默癥的潛力。該研究結(jié)果發(fā)表在天然藥化主流期刊Organic Chemistry Frontiers上。 

　　另外，基于靈芝雜萜的HPLC-UV-MS特征，定向從樹舌靈芝（G. applanatum）中獲得五對結(jié)構(gòu)新穎的雜萜二聚體，(±)-applanmerotic acid A和(±)-applandimeric acids A-D，以及結(jié)構(gòu)中含有復雜的2-酮-螺[呋喃[3,2-b]苯并呋喃-3,2′-萘]核心片段的applanmerotic acid B。其生源的推導發(fā)現(xiàn)多環(huán)片段的構(gòu)建與特征的Diels-Alder反應有關。體外細胞實驗證明了(±)-applandimeric acid D具有抑制FPR2受體的活性，并通過分子對接闡明了該化合物的作用位點。同時，(±)-applandimeric acid D可激活AMPK信號通路抑制PPAR-γ、C/EBP-β、FABP4和FAS的表達，從而抑制脂質(zhì)的生成。該系列研究發(fā)表在國際期刊Organic Chemistry Frontiers和Bioorganic Chemistry上。 

　　該研究團隊于2018年在Natural Products Bioprospecting上首次發(fā)表了關于靈芝雜萜的綜述，從結(jié)構(gòu)特點、來源、藥理活性等方面系統(tǒng)綜述了2013-2018年間發(fā)表的135個靈芝雜萜。近5年來，靈芝雜萜研究取得了快速發(fā)展，200多個新穎結(jié)構(gòu)及其藥理活性被陸續(xù)報道，部分結(jié)構(gòu)新穎的靈芝雜萜被全合成或半合成。因此更新靈芝雜萜的研究進展，為雜萜研究提供新視角十分必要?；诖?，該研究團隊近期在天然產(chǎn)物研究領域國際頂級期刊Natural Product Reports上在線發(fā)表了題為Structural diversity, hypothetical biosynthesis, chemical synthesis, and biological activity of Ganoderma meroterpenoid的綜述論文。 

　　該綜述總結(jié)了2018-2022年間報道的200多個新靈芝雜萜中142個代表性的結(jié)構(gòu)。同時，根據(jù)這些雜萜的結(jié)構(gòu)特征和生物合成關系將其分為六種類型。考慮到目前尚無關于靈芝雜萜生物合成的報道，研究人員提出了靈芝雜萜可行的生物合成途徑，以期為生物合成研究提供新的思路。另外，一些有趣的靈芝雜萜的化學合成，如具有旋轉(zhuǎn)門式骨架的lingzhiol，含有獨特的剛性methanobenzo[c]oxocino[2,3,4-ij]isochromene的cochlearoid B，具有罕見的二氧環(huán)戊二烯基片段的applanatumol B，具有順式6/6環(huán)的cochlearoid A，具有4/5/6/6/6-稠合五環(huán)結(jié)構(gòu)的cochlearol B，以及含有6/6/5-稠合三環(huán)骨架的applantuumols X和Y被全面總結(jié)。這些新型骨架的構(gòu)建包括[3 + 2]環(huán)加成反應、環(huán)氧-芳烴環(huán)化和內(nèi)酯生成、串聯(lián)重排/還原/內(nèi)酯化、Friedel-Crafts環(huán)化、Michael加成、Suzuki-Miyaura交叉偶聯(lián)和酸促Prins環(huán)化級聯(lián)等，為復雜結(jié)構(gòu)以及類似結(jié)構(gòu)的合成奠定基礎。進一步對靈芝雜萜在抗糖尿病、保護肝臟、抗心血管疾病、抗脂肪生成、保護腎臟、抗阿爾茨海默癥、抗炎等方面的研究進展進行總結(jié)，指出靈芝雜萜在治療代謝性疾病方面具有重要潛力。最后，研究人員通過深度分析靈芝在藥物研究中的現(xiàn)狀，提出了靈芝雜萜在生物合成研究方面的必要性和存在的難點。 

　　昆明植物研究所彭惺蓉副研究員為論文第一作者和通訊作者，邱明華研究員為通訊作者，德國馬普化學生態(tài)所Sybille B. Uniscker教授和Jonathan Gershenzon教授參與了該綜述工作。該研究得到了云南省科技廳基礎研究面上項目（No. 202001AT070070, 202301AT070332）和中國科學院“青年創(chuàng)新促進會”項目（No.2019383）的資助。