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　　在植物進(jìn)化的特定時期，植物獲得了生產(chǎn)結(jié)構(gòu)豐富且功能多樣的天然產(chǎn)物的能力，從而呈現(xiàn)出結(jié)構(gòu)相似的天然產(chǎn)物集中于系統(tǒng)發(fā)育樹上近源物種的分布特征；但部分結(jié)構(gòu)相似的天然產(chǎn)物卻零散地分布于系統(tǒng)發(fā)育樹上遠(yuǎn)源物種中，如托品烷生物堿、類固醇和環(huán)烯醚萜等?，F(xiàn)在，科學(xué)家們主要是通過單個酶的獨立進(jìn)化來闡明天然產(chǎn)物零散的分布特征。實際上，天然產(chǎn)物的生物合成涉及一系列酶的協(xié)同參與；然而，這一系列酶是如何演變的卻知之甚少。基因復(fù)制及后續(xù)的新功能化作為植物天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)多樣性的主要貢獻(xiàn)者，通過基因組分析來闡明天然產(chǎn)物生物合成基因的復(fù)制事件，結(jié)合利用蛋白結(jié)構(gòu)分析來揭示酶新功能化產(chǎn)生的關(guān)鍵氨基酸，可揭示天然產(chǎn)物生物合成酶的進(jìn)化起源和演變歷程。

　　托品烷生物堿（TAs）是一類由吡咯環(huán)和哌啶環(huán)駢合為托品烷基本骨架的生物堿，零散地分布于不同的科屬植物中，如茄科、古柯科和旋花科等。其中，來源于茄科植物的莨菪堿和來源于古柯科植物的可卡因作為使用歷史悠久的天然藥物，現(xiàn)今仍在臨床上廣泛使用。中國科學(xué)院昆明植物研究所植物化學(xué)與西部植物資源持續(xù)利用國家重點實驗室，黃勝雄研究員帶領(lǐng)的天然產(chǎn)物生物合成及藥用植物資源攻關(guān)團(tuán)隊長期聚焦于托品烷生物堿的生物合成研究，取得了一系列重要突破，專題組解析了一系列莨菪堿和可卡因的生物合成酶，如參與托品烷骨架前體構(gòu)建的聚酮合酶PYKS和PKS1/2（Nat Commun, 2019, 10, 4036; Nat Commun, 2022, 13, 4994）、負(fù)責(zé)莨菪堿酯化步驟的關(guān)鍵酶（New Phytol, 2020, 225, 1906）、催化莨菪醛生成莨菪堿的氧化還原酶HDH（ACS Catal, 2021, 11, 2912）、以及負(fù)責(zé)可卡因托品烷骨架形成的芽子酮合酶CYP81AN15和芽子酮甲基轉(zhuǎn)移酶MT4（J Am Chem Soc, 2022, 144, 22000），基本實現(xiàn)莨菪堿和可卡因完整合成途徑的解析。 

　　在此基礎(chǔ)上，黃勝雄專題組完成了產(chǎn)莨菪堿的三分三植物和產(chǎn)可卡因的古柯植物的高質(zhì)量基因組的組裝和注釋，為研究托品烷生物堿生物合成酶的進(jìn)化提供了可靠的遺傳信息。隨后，通過比較基因組和蛋白結(jié)構(gòu)分析，闡明了莨菪堿和可卡因生物合成中5對具有相似功能的合成酶（PMT/SPMT, PYKS/PKS, CYP82M3/CYP81AN15, TRI/MecgoR和LS/CS）及古柯特有的芽子酮甲基轉(zhuǎn)移酶（MT4）的獨立進(jìn)化（圖1）。其中，古柯科SPMT是由SPDS通過古六倍體復(fù)制事件演變而來，不同于茄科PMT由SPDS通過串聯(lián)復(fù)制事件演變而來（圖1B、圖1C）；茄科CYP82M3和古柯科CYP81AN15采用不同的策略來將相同的底物MPOA氧化環(huán)化為相同的產(chǎn)物芽子酮（圖1D），且CYP81AN15是由古老的串聯(lián)復(fù)制基因通過新功能而來；古柯植物中負(fù)責(zé)可卡因2-羧甲基基團(tuán)合成的芽子酮甲基轉(zhuǎn)移酶MT4，是由水楊酸甲基轉(zhuǎn)移酶MT1經(jīng)古柯特有的復(fù)制事件以及關(guān)鍵的E216和S153位點突變而來（圖1E）。因此，從基因組和結(jié)構(gòu)生物學(xué)這兩個層面，對茄科和古柯科植物中TAs整條生物合成路徑化學(xué)趨同而基因獨立進(jìn)化的揭示，為植物天然產(chǎn)物的進(jìn)化研究提供了一個經(jīng)典的案例；同時，這一整條生物合成途徑趨同進(jìn)化的發(fā)現(xiàn)也提醒我們：在研究遠(yuǎn)源物種中結(jié)構(gòu)相似的天然產(chǎn)物生物合成時，完全基于酶同源性或關(guān)鍵保守位點來發(fā)現(xiàn)具有相似功能的生物合成酶需要謹(jǐn)慎。 

　　以上研究成果以Genomic and structural basis for evolution of tropane alkaloid biosynthesis為題，發(fā)表在美國科學(xué)院院刊PNAS上。黃勝雄專題組的王永江博士后、田恬博士研究生和余佳益碩士研究生為本論文的共同第一作者，黃建萍副研究員和黃勝雄研究員為通訊作者。以上研究工作得到了國家合成生物學(xué)重點研發(fā)計劃、中科院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項、國家自然科學(xué)基金、云南省“興滇英才支持計劃”等項目資助。 

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圖1A: 莨菪堿和可卡因相似的生物合成路徑；圖1B: 三分三和古柯的系統(tǒng)發(fā)育樹；圖1C: SPMT、PMT、PYKS和PKS的進(jìn)化歷程；圖1D: 芽子酮合成酶不同的催化策略；圖1E: 芽子酮甲基轉(zhuǎn)移酶的催化機制及演化