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放線菌酮（Cycloheximide,CHX）是1947年從鏈霉菌中發(fā)現(xiàn)的一類含有戊二酰亞胺單元的天然產(chǎn)物。由于其強效的真核生物蛋白合成抑制活性和獨特的抑制機制，其被廣泛用于生物醫(yī)學研究，作為抑制蛋白合成的工具分子。放線菌酚（Actiphenol,APN）與CHX擁有相同的化學結(jié)構(gòu)骨架，但區(qū)別在于APN含有芳香酚環(huán)而非環(huán)己酮基團。在前期研究中，作者研究團隊證明了兩者的產(chǎn)生由同一個生物合成途徑控制，并初步推測了CHX中的環(huán)己酮環(huán)可能來源于APN中芳香酚環(huán)的去芳構(gòu)化（Yin et al. Org Lett,2014）。然而，CHX和APN生物合成中的很多細節(jié)并未揭示，特別是CHX中完全還原的環(huán)己酮環(huán)和APN中芳香酚環(huán)的形成機制尚不清楚。

中國科學院昆明植物研究所黃勝雄研究團隊和云南大學尹敏研究團隊采用了基因失活、化學合成和體外生化等實驗對放線菌酮和放線菌酚的生物合成機制進行研究。首先通過有機合成的手段獲得了關(guān)鍵的新生聚酮中間體3，以3為底物驗證了含三結(jié)構(gòu)域的羧酸還原酶(ChxJ)的功能，發(fā)現(xiàn)它能催化中間體3的末端羧基還原成醛基；隨后驗證了P450酶（ChxI）的功能，發(fā)現(xiàn)其單獨不能催化游離的底物，而是需要和ChxJ協(xié)同反應將聚酮中間體3中C-8的羥基氧化成酮基，深入研究發(fā)現(xiàn)，ChxJ的A結(jié)構(gòu)域激活并加載3到ACP上，接著ChxI將3-S-ACP中的C-8羥基氧化，再由ChxJ的R結(jié)構(gòu)域還原硫酯鍵獲得關(guān)鍵中間體4，4再通過自發(fā)地發(fā)生分子內(nèi)羥醛縮合和脫水芳構(gòu)化形成APN。最后開展了烯酰還原酶(ChxG)的功能研究，發(fā)現(xiàn)其并不能催化APN的還原去芳構(gòu)化反應，而是將中間體4中C12-C13雙鍵還原為飽和鍵，從而阻止C9-C14環(huán)化中間體的自發(fā)芳構(gòu)化，并生成新的中間體10，該中間體隨后可自發(fā)進行醛醇縮合脫水生成11(圖1)。而化合物11可以在非酶催化條件下轉(zhuǎn)化為化合物6，再經(jīng)酮還原酶(ChxH)的作用下生產(chǎn)最終的產(chǎn)物放線菌酮（CHX）。至此，作者團隊完整解析了放線菌酮和放線菌酚的生物合成途徑，并對2014年提出的假設（Yin et al. Org Lett,2014）進行了修正。研究結(jié)果表明，CHX和APN并非如先前推測的那樣由APN催化氫化去芳構(gòu)化產(chǎn)生CHX，而是自trans-AT PKS合成了碳骨架后，通過兩個平行的途徑分別產(chǎn)生的。該研究揭示揭示了自然界由單一基因簇控制兩個天然產(chǎn)物CHX和APN平行合成的機制。此外，該研究也拓展了對天然產(chǎn)物生物合成中氧化還原酶介導的六元芳香酚和六元碳環(huán)環(huán)己酮基團形成的認知，為未來的組合生物合成和合成生物學構(gòu)建芳香和非芳香的六元碳環(huán)奠定了基礎。

以上研究成果以Uncovering the Parallel Biosynthetic Pathways of the Cyclohexanone and Phenol Rings in Cycloheximide and Actiphenol by Tailoring Redox Enzymes為題于2024年8月17日在期刊ACS Catalysis上在線發(fā)表。中國科學院昆明植物研究所黃勝雄研究員、顏一軍研究員和云南大學尹敏副研究員為文章共同通訊作者。該研究得到了國家自然科學基金，中國科學院和云南省云嶺學者等項目的資助。

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圖1?推測的CHX和APN的生物合成途徑