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中藥黃芪是蒙古黃芪或膜莢黃芪的干燥根，始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，被列為上品。黃芪三萜是黃芪的主要有效成分，具有多種藥理活性，包括免疫激活、器官保護(hù)、抗癌和治療糖尿病等。然而，由于黃芪三萜結(jié)構(gòu)復(fù)雜且黃芪自然資源有限，傳統(tǒng)的分離提取或化學(xué)合成方法成本較高，限制了基于黃芪三萜類藥物的開發(fā)。因此，利用合成生物學(xué)或基因編輯手段實(shí)現(xiàn)黃芪三萜異源生產(chǎn)或植物高效合成，被認(rèn)為是解決這一資源短缺瓶頸的有效途徑，但是關(guān)于其合成通路一直未被完整解析。

中國科學(xué)院昆明植物研究所植物化學(xué)與天然藥物重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室天然藥物化學(xué)前沿交叉團(tuán)隊(duì)負(fù)責(zé)人黃勝雄研究員團(tuán)隊(duì)對膜莢黃芪（Astragalus membranaceus）不同組織的轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)進(jìn)行了深入分析，發(fā)現(xiàn)了可能參與黃芪三萜生物合成的氧化酶和糖基轉(zhuǎn)移酶——AmCYP88D25和AmGT11。與此同時(shí)，該研究團(tuán)隊(duì)對膜莢黃芪進(jìn)行了基因組測序和分析，最終挖掘到了可能負(fù)責(zé)黃芪三萜生物合成的基因簇，該基因簇除了包括上述AmCYP88D25和AmGT11兩個(gè)基因外，還包括其他三個(gè)氧化酶（AmCYP88D7、AmCYP71D756、AmOGD1）和一個(gè)糖基轉(zhuǎn)移酶基因（AmGT36）。通過體外酶活驗(yàn)證、煙草瞬時(shí)表達(dá)、酵母體內(nèi)功能分析和毛狀根RNAi突變株表征等手段，確認(rèn)了位于基因簇上的這六個(gè)基因在黃芪三萜生物合成中的關(guān)鍵作用。在此基礎(chǔ)上，研究團(tuán)隊(duì)將上述六個(gè)基因（AmCYP88D25、AmCYP88D7、AmCYP71D756、AmOGD1、AmGT11、AmGT36）與AtCPR1、AmOSC3和NbtHMGR在本氏煙草中進(jìn)行共表達(dá)，成功實(shí)現(xiàn)了黃芪三萜在煙草葉片的異源合成，產(chǎn)量可達(dá)2.224 mg/g干重。

該研究發(fā)現(xiàn)的黃芪三萜生物合成基因簇是目前報(bào)道的自然界最大天然產(chǎn)物生物合成基因簇（4 Mb）。與之前報(bào)道的三萜類基因簇不同，這一基因簇缺少骨架合成酶，為其他萜類天然藥物的生物合成解析提供了重要參考?；虼刂?/span>AmOGD1參與黃芪三萜的生物合成說明了植物似乎不僅利用細(xì)胞色素P450氧化酶，還可以利用α-酮戊二酸依賴的雙加氧酶家族（AmOGD1）成員修飾三萜骨架。此外，這些基因的挖掘和生物合成途徑的完整解析為后續(xù)的中藥新品種選育及黃芪三萜抗心衰創(chuàng)新藥物研發(fā)奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。

以上成果以Total biosynthesis of the medicinal?triterpenoid saponin astragalosides為題，發(fā)表在Nature Plants。黃勝雄專題組的徐冰艷博士研究生、黃建萍研究員、彭國情和曹文穎碩士研究生為本論文的共同第一作者，黃勝雄研究員為通訊作者，成都中醫(yī)藥大學(xué)和魯南制藥集團(tuán)合作者為本研究提供了大力支持。上述工作得到了國家自然科學(xué)基金、國家合成生物學(xué)重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃和云南省“興滇英才支持計(jì)劃”等項(xiàng)目資助。

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圖1?黃芪三萜的生物合成

a?黃芪植物及中藥飲片；?b?黃芪三萜的生物合成基因簇；?c?黃芪三萜的生物合成途徑及在煙草葉片中的生產(chǎn)